Hyqvia 100 mg/ml soluzione per infusione per uso sottocutaneo. – 100 mg/ml – soluzione per infusione – uso sottocutaneo – flaconcino (vetro) 200 ml e flaconcino (vetro) 10 ml – 1 flaconcino + 1 flaconcino

HyQvia è un’unità a doppio flaconcino costituita da un flaconcino di immunoglobulina umana normale (immunoglobulina 10% o IG 10%) e un flaconcino di ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20). Immunoglobulina umana normale (SCIg)*: Un mL contiene: Immunoglobulina umana normale 100 mg (IgG pura almeno al 98%). Un flaconcino da 25 mL contiene: 2,5 g di immunoglobulina umana normale. Un flaconcino da 50 mL contiene: 5 g di immunoglobulina umana normale. Un flaconcino da 100 mL contiene: 10 g di immunoglobulina umana normale. Un flaconcino da 200 mL contiene: 20 g di immunoglobulina umana normale. Un flaconcino da 300 mL contiene: 30 g di immunoglobulina umana normale. Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG₁ ≥ 56,9%; IgG₂ ≥ 26,6%; IgG₃ ≥ 3,4%; IgG₄ ≥ 1,7%. Il contenuto massimo di IgA è di 140 microgrammi/mL. *Prodotta dal plasma di donatori umani. Eccipienti con effetti noti: • Ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) La ialuronidasi umana ricombinante è una glicoproteina purificata di 447 amminoacidi, prodotta nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) con la tecnologia del DNA ricombinante. • Sodio (come cloruro e fosfato) Il contenuto totale di sodio della ialuronidasi umana ricombinante è pari a 4,03 mg/mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Flaconcino di immunoglobulina umana normale (IG 10%) Glicina, Acqua per preparazioni iniettabili. Flaconcino di ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) Sodio cloruro, Sodio fosfato bibasico, Albumina umana, Acido etilenediaminetetracetico (EDTA) disodico, Cloruro di calcio, Sodio idrossido (per la regolazione del pH), Acido cloridrico (per la regolazione del pH), Acqua per preparazioni iniettabili.

HyQvia è indicato per la terapia sostitutiva negli adulti, nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni per il trattamento di: • Sindromi da immunodeficienza primaria con compromissione della produzione di anticorpi (vedere paragrafo 4.4); • Immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti con infezioni severe o ricorrenti, trattamento antimicrobico inefficace e documentato difetto di anticorpi specifici (PSAF, proven specific antibody failure)* o livello sierico di IgG < 4 g/l. *PSAF = mancato aumento di almeno 2 volte del titolo anticorpale IgG in risposta ai vaccini con antigeni polisaccaridici e polipeptidici di pneumococco.

HyQvia non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. Ipersensibilità al principio attivo (IgG) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4). Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, in particolare in casi molto rari di deficit di IgA quando il paziente presenta anticorpi anti-IgA. Ipersensibilità sistemica nota alla ialuronidasi o alla ialuronidasi umana ricombinante.

La terapia sostitutiva deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della immunodeficienza. Posologia La dose e lo schema posologico dipendono dall’indicazione.Il medicinale deve essere somministrato per via sottocutanea. Nella terapia sostitutiva può essere necessario personalizzare la dose per ciascun paziente in funzione della risposta farmacocinetica e clinica. La dose basata sul peso corporeo può richiedere un aggiustamento nei pazienti sottopeso o sovrappeso. I seguenti schemi posologici vengono indicati come linea guida: Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria (come definito nel paragrafo 4.1) Pazienti mai trattati in precedenza con terapia a base di immunoglobuline La dose necessaria per conseguire un livello minimo di 6 g/l è dell’ordine di 0,4-0,8 g/kg di peso corporeo al mese. L’intervallo di somministrazione per il mantenimento di livelli allo stato stazionario varia da 2 a 4 settimane. I livelli minimi devono essere misurati e valutati insieme all’incidenza di infezioni. Per ridurre il tasso di infezioni potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio e mirare a livelli minimi più elevati (> 6 g/l). All’inizio della terapia si raccomanda di prolungare gradualmente gli intervalli di trattamento per le prime infusioni, da una dose ogni settimana fino a una dose ogni 3 o 4 settimane. La dose mensile cumulativa di IG 10% deve essere suddivisa in dosi da somministrare ogni settimana, ogni 2 settimane e così via, secondo gli intervalli di trattamento pianificati con HyQvia. Pazienti trattati in precedenza con immunoglobuline somministrate per via endovenosa Per i pazienti che passano direttamente da una somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa o a cui è stata somministrata in precedenza una dose endovenosa di immunoglobuline documentata, il medicinale deve essere somministrato alla stessa dose e alla stessa frequenza del trattamento endovenoso precedente a base di immunoglobuline. Se i pazienti erano sottoposti in precedenza a uno schema posologico ogni 3 settimane, l’aumento dell’intervallo a 4 settimane può essere realizzato somministrando gli stessi equivalenti settimanali. Pazienti trattati in precedenza con immunoglobuline somministrate per via sottocutanea Per i pazienti trattati attualmente con immunoglobuline per via sottocutanea, la dose iniziale di HyQvia deve essere la stessa del trattamento sottocutaneo, ma può essere corretta per un intervallo di somministrazione di 3 o 4 settimane. La prima infusione di HyQvia deve essere somministrata una settimana dopo l’ultimo trattamento con le immunoglobuline precedenti. Immunodeficienze secondarie (come definite nel paragrafo 4.1) La dose raccomandata è di 0,2-0,4 g/Kg ogni 3-4 settimane. I livelli minimi di IgG vanno misurati e valutati in associazione con l’incidenza di infezione. La dose va aggiustata come necessario per raggiungere una protezione ottimale contro le infezioni, un aumento può essere necessario nei pazienti con infezione persistente; una riduzione della dose può essere presa in considerazione quando il paziente rimane libero da infezioni. Popolazione pediatrica La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non differisce da quella degli adulti, in quanto per ogni indicazione la dose è basata sul peso corporeo e viene aggiustata in funzione dell’esito clinico della condizione sopracitata. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Modo di somministrazione • Il medicinale è solo per uso sottocutaneo, non somministrare per via endovenosa. • Prima della somministrazione ispezionare visivamente entrambi i componenti di HyQvia alla ricerca di alterazione del colore e materiale particolato. • Prima dell’uso consentire al prodotto refrigerato di raggiungere la temperatura ambiente. Non utilizzare dispositivi riscaldanti, inclusi quelli a microonde. • Non agitare. • Questo medicinale consta di due flaconcini. Non miscelare i componenti del medicinale. Ciascun flaconcino di IG 10% è fornito con la corrispondente e appropriata quantità di ialuronidasi umana ricombinante, come indicato nella tabella seguente. Deve essere somministrato l’intero contenuto del flaconcino di ialuronidasi umana ricombinante indipendentemente dal fatto che sia somministrato o meno l’intero contenuto del flaconcino di IG 10%. I due componenti del medicinale devono essere somministrati in sequenza attraverso lo stesso ago, partendo dalla ialuronidasi umana ricombinante seguita dall’IG 10%, come descritto di seguito.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Se si somministra accidentalmente HyQvia all’interno di un vaso sanguigno, i pazienti potrebbero manifestare uno shock. È necessario rispettare la velocità di infusione raccomandata indicata al paragrafo 4.2. I pazienti devono essere monitorati attentamente per l’intera durata dell’infusione, soprattutto i pazienti all’inizio della terapia. Determinate reazioni avverse possono verificarsi con maggiore frequenza nei pazienti trattati per la prima volta con immunoglobulina umana normale o, in casi rari, quando l’immunoglobulina umana normale viene cambiata o quando è trascorso un lungo intervallo di tempo dall’infusione precedente. Le potenziali complicazioni spesso possono essere evitate: • Infondendo inizialmente il prodotto lentamente (vedere paragrafo 4.2); • Assicurandosi che i pazienti siano sottoposti ad attento monitoraggio di qualsiasi sintomo per l’intera durata dell’infusione. In particolare, i pazienti mai trattati prima con l’immunoglobulina umana normale, i pazienti che sono passati ad HyQvia da un prodotto alternativo a base di immunoglobulina o per i quali vi sia stato un lungo intervallo di tempo dalla infusione precedente devono essere monitorati durante la prima infusione e per la prima ora dopo la prima infusione, per poter rilevare potenziali segni avversi. Tutti gli altri pazienti devono essere posti in osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. • Quando il trattamento viene somministrato a domicilio, deve essere disponibile l’assistenza di un’altra persona responsabile che si occupi del trattamento delle reazioni avverse o possa richiedere aiuto nel caso in cui si verifichi una reazione avversa severa. I pazienti che si autosomministrano il trattamento a domicilio e/o i loro tutori devono essere altresì istruiti a riconoscere i primi segni di reazioni da ipersensibilità. In caso di reazioni avverse si deve ridurre la velocità di somministrazione o interrompere l’infusione. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla severità della reazione avversa. In caso di shock interrompere immediatamente l’infusione e trattare il paziente per lo shock. Nel corso degli studi clinici non si sono osservate alterazioni croniche della cute. Occorre ricordare ai pazienti di segnalare qualsiasi infiammazione cronica, formazione di noduli o infiammazione in sede di infusione che duri più di qualche giorno. Ipersensibilità all’IG 10% Le vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Possono verificarsi in particolare in pazienti con anticorpi anti-IgA che devono essere trattati con particolare cautela. I pazienti con anticorpi anti-IgA, nei quali il trattamento con prodotti a base di IgG sottocutanei rimane l’unica opzione, devono essere trattati con HyQvia solo sotto stretta supervisione del medico. Raramente, l’immunoglobulina umana normale può causare una diminuzione della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche in pazienti che avevano tollerato un trattamento precedente contenente immunoglobulina umana normale. • Se il paziente è ad alto rischio di reazioni allergiche, il prodotto deve essere somministrato solo quando siano disponibili cure di supporto per le reazioni potenzialmente letali. • I pazienti devono essere informati dei segni precoci di anafilassi/ipersensibilità (orticaria, prurito, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo e ipotensione). • A seconda della severità della reazione associata e della pratica medica, il ricorso alla pre-medicazione potrebbe prevenire questo tipo di reazione. • In caso di anafilassi accertata o di grave ipersensibilità all’immunoglobulina umana, questa informazione va riportata nelle cartelle cliniche del paziente. Ipersensibilità alla ialuronidasi umana ricombinante Qualsiasi sospetto di reazioni allergiche o anafilattoidi successive alla somministrazione di ialuronidasi umana ricombinante richiede l’immediata interruzione dell’infusione e la somministrazione, se necessaria, di un trattamento medico standard. Immunogenicità della ialuronidasi umana ricombinante In pazienti sottoposti alla somministrazione di HyQvia in studi clinici è stato segnalato lo sviluppo di anticorpi non neutralizzanti nei confronti della ialuronidasi umana ricombinante. Esiste la possibilità che tali anticorpi esprimano una reattività crociata con la PH20 endogena, di cui è nota l’espressione nel testicolo, nell’epididimo e negli spermatozoi dei maschi adulti. Non è noto se questi anticorpi possano avere una significatività clinica nell’uomo. Tromboembolia Eventi tromboembolici arteriosi e venosi inclusi infarto miocardico, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare sono stati associati all’uso di immunoglobuline. I pazienti devono essere sufficientemente idratati prima dell’uso delle immunoglobuline. È necessario procedere con cautela nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per gli eventi tromboembolici (quali età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o ereditari, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti affetti da malattie che aumentano la viscosità del sangue). Effettuare un monitoraggio alla ricerca di segni e sintomi di trombosi e valutare la viscosità del sangue nei pazienti a rischio per iperviscosità. La trombosi può manifestarsi anche in assenza di fattori di rischio noti. I pazienti devono essere informati riguardo ai primi sintomi degli eventi tromboembolici, compresi dispnea, dolore e tumefazione di un arto, deficit neurologico focale e dolore toracico, e devono essere avvisati di contattare il medico immediatamente dopo l’esordio dei sintomi. Anemia emolitica I prodotti a base di immunoglobuline contengono anticorpi contro i gruppi sanguigni (ad es. A, B, D) che possono agire da emolisine. Questi anticorpi si legano a epitopi degli eritrociti (che possono essere rilevati come positività del test dell’antiglobulina diretto [DAT, direct antiglobulin test (test di Coombs)]) e, raramente, possono causare emolisi. I pazienti trattati con immunoglobuline devono essere monitorati per individuare la comparsa di segni e sintomi di emolisi. Insufficienza renale acuta Sono state segnalate reazioni avverse renali severe in pazienti sottoposti a trattamento con immunoglobuline per via endovenosa, soprattutto con i prodotti contenenti saccarosio (HyQvia non contiene saccarosio). Sindrome da meningite asettica (AMS) È stata segnalata sindrome da meningite asettica in associazione con il trattamento a base di immunoglobuline per via endovenosa e sottocutanea; i sintomi iniziano in genere entro un periodo compreso tra qualche ora e 2 giorni dopo il trattamento a base di immunoglobuline. I pazienti devono essere informati sui primi sintomi che comprendono cefalea severa, rigidità del collo, sonnolenza, febbre, fotofobia, nausea e vomito. L’interruzione del trattamento con immunoglobuline può causare la remissione dell’AMS entro qualche giorno, senza conseguenze. Gli studi sul liquor cerebrospinale sono spesso positivi, con pleocitosi fino a varie migliaia di cellule per mm³, prevalentemente di serie granulocitica, e livelli elevati di proteine fino a varie centinaia di mg/dl. L’AMS può verificarsi con maggiore frequenza in associazione al trattamento a base di immunoglobuline per via endovenosa a dosi elevate (2 g/kg). Dati successivi all’immissione sul mercato non hanno evidenziato una chiara correlazione tra AMS e dosi elevate. Incidenze superiori di AMS sono state osservate nelle donne. Informazioni importanti su alcuni degli ingredienti di HyQvia Questo medicinale non contiene zuccheri. Interferenza con le analisi sierologiche Dopo l’infusione di immunoglobuline, l’aumento temporaneo dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente potrebbe dare luogo a risultati falsi positivi nelle analisi sierologiche. La trasmissione passiva di anticorpi anti-antigeni di superficie degli eritrocitici, (ad es. A, B, D), potrebbe interferire con alcune analisi sierologiche per gli anticorpi anti-eritrociti, per es. il test dell’antiglobulina diretto (DAT, test di Coombs diretto). La somministrazione di prodotti a base di immunoglobuline può portare a risultati falsi positivi dei test dipendenti dal rilevamento di beta-D-glucani per la diagnosi di micosi. Ciò può perdurare nelle settimane successive all’infusione del prodotto. Agenti trasmissibili L’immunoglobulina umana normale e l’albumina sierica umana (stabilizzante della ialuronidasi umana ricombinante) sono prodotte dal plasma umano. Le misure standard di prevenzione delle infezioni conseguenti all’uso di medicinali prodotti da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, il controllo delle singole donazioni e dei pool di plasma per determinati marcatori di infezione e l’adozione di procedure di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus. Malgrado ciò, quando vengono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmissione di agenti infettivi non può essere totalmente esclusa. Ciò si applica anche a virus o altri patogeni sconosciuti ed emergenti. Le misure adottate sono considerate efficaci per virus capsulati, quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV), e per i virus non capsulati dell’epatite A (HAV) e parvovirus B19. L’evidenza clinica rassicura in merito all’assenza di trasmissione del virus dell’epatite A o del parvovirus B19 con le immunoglobuline; si presume inoltre che il contenuto anticorpale costituisca un contributo importante alla sicurezza virale. Contenuto di sodio Il componente IG 10% è essenzialmente senza sodio. La ialuronidasi umana ricombinante contiene la seguente quantità (mg) di sodio per flaconcino: 1,25 mL-5,0 mg; 2,5 mL-10,1 mg; 5 mL-20,2 mg; 10 mL-40,3 mg; 15 mL-60,5 mg. Il contenuto equivale allo 0,25-3% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Popolazione pediatrica Le avvertenze e le precauzioni riportate si applicano sia agli adulti sia ai bambini.

Vaccini contenenti virus vivi attenuati La somministrazione di immunoglobuline può compromettere per un periodo di almeno 6 settimane e fino a 3 mesi l’efficacia dei vaccini contenenti virus vivi attenuati, quali i vaccini contro il morbillo, la rosolia, la parotite e la varicella. Dopo la somministrazione di questo medicinale, deve trascorrere un intervallo di 3 mesi prima di una vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, questa compromissione potrebbe persistere anche fino a 1 anno, pertanto nei pazienti sottoposti a vaccinazione contro il morbillo deve essere controllato lo stato anticorpale. Popolazione pediatrica Le interazioni riportate si applicano sia agli adulti sia ai bambini.

Gravidanza La sicurezza di questo medicinale per l’uso durante la gravidanza umana non è stata stabilita nel corso di studi clinici controllati, pertanto HyQvia deve essere somministrato solo con cautela alle donne in gravidanza o che allattano al seno. Nove donne mai trattate con HyQvia sono state arruolate in un Registro di Gravidanze post-autorizzativo di tipo prospettico, non controllato e multicentrico (Studio 161301). Delle 8 gravidanze con esiti noti, sono stati registrati 8 bambini nati vivi con indici di APGAR normali. Non sono state specificate complicanze nel travaglio o durante il parto. Non sono stati segnalati eventi avversi correlati a HyQvia. Quattro madri sono state sottoposte a test per la ricerca di anticorpi neutralizzanti o leganti anti-rHuPH20 e non è stato individuato alcun anticorpo. I prodotti a base di immunoglobuline hanno mostrato di attraversare la placenta, in modo maggiore durante il terzo trimestre. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non ci si debbano attendere effetti dannosi sull’andamento della gravidanza oppure sul feto e sul neonato. Con la ialuronidasi umana ricombinante sono stati condotti studi dello sviluppo e di tossicità della riproduzione nel topo e nel coniglio. Agli anticorpi anti-rHuPH20 non erano associati effetti avversi sulla gravidanza e sullo sviluppo fetale. Durante questi studi, gli anticorpi materni anti-ialuronidasi umana ricombinante sono stati trasferiti alla prole nell’utero. Al momento non sono noti gli effetti degli anticorpi anti-ialuronidasi umana ricombinante presente in HyQvia sull’embrione umano o sullo sviluppo fetale umano (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Le immunoglobuline vengono escrete nel latte e potrebbero contribuire a proteggere il neonato dai patogeni il cui sito di ingresso è costituito dalle mucose. Un neonato nel Registro di Gravidanze (Studio 161301) è stato allattato al seno. Tutti gli eventi avversi sono stati riportati come non correlati al trattamento con HyQvia precedente o attuale. Fertilità Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza clinica di HyQvia sulla fertilità. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non ci si debbano attendere effetti dannosi di IG 10% sulla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti della ialuronidasi umana ricombinante sul potenziale riproduttivo alle dosi utilizzate per facilitare la somministrazione di IG 10% (vedere paragrafo 5.3).

Le conseguenze di un sovradosaggio non sono note.

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse di HyQvia segnalate con maggiore frequenza sono state le reazioni locali. Le reazioni avverse sistemiche segnalate con maggiore frequenza sono state cefalea, affaticamento e piressia, per la maggior parte di intensità da lieve a moderata. Immunoglobulina umana normale Possono verificarsi occasionalmente reazioni avverse quali brividi, cefalea, capogiro, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e dolore dorso-lombare moderato. Raramente, le immunoglobuline umane normali possono causare una diminuzione improvvisa della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità alla somministrazione precedente. Reazioni locali in sede di infusione: possono verificarsi frequentemente tumefazione, indolenzimento, arrossamento, indurimento, calore localizzato, prurito, formazione di lividi ed eruzione cutanea. Con l’immunoglobulina umana normale sono stati osservati casi di meningite asettica transitoria, reazioni emolitiche transitorie, aumento del livello sierico di creatinina e/o insufficienza renale acuta, vedere paragrafo 4.4. Raramente, con la somministrazione endovenosa e sottocutanea di immunoglobuline sono state osservate reazioni tromboemboliche quali infarto miocardico, ictus, embolia polmonare e trombosi venosa profonda. Ialuronidasi umana ricombinante Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante l’uso post-marketing della ialuronidasi umana ricombinante in formulazioni simili somministrate per via sottocutanea per la dispersione e l’assorbimento di liquidi o medicinali somministrati per via sottocutanea sono state lievi reazioni localizzate in sede di infusione, quali eritema e dolore. È stato segnalato edema più frequentemente in associazione con la somministrazione sottocutanea di grandi volumi di liquidi. Anticorpi contro la ialuronidasi umana ricombinante Un totale di 13 soggetti su 83 partecipanti allo studio clinico principale hanno sviluppato un anticorpo in grado di legarsi alla ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) almeno una volta durante lo studio. Questi anticorpi non erano in grado di neutralizzare la ialuronidasi umana ricombinante. Non è stato possibile dimostrare un’associazione temporale tra le reazioni avverse e la presenza di anticorpi anti-rHuPH20. Nei pazienti che hanno sviluppato gli anticorpi contro la ialuronidasi umana ricombinante non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza o della gravità delle reazioni avverse. Tabella delle reazioni avverse La sicurezza di HyQvia è stata valutata in 4 studi clinici (160602, 160603, 160902 e 161101) in 124 pazienti diversi affetti da immunodeficienza primaria trattati con 3.202 infusioni. La tabella riportata di seguito segue la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e livello di termine preferito). Le frequenze per infusione sono state valutate in base alla convenzione descritta di seguito: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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