Hizentra – 200 mg/ml – soluzione iniettabile – uso sottocutaneo – flaconcino (vetro) – 10 ml 1 flaconcino

Immunoglobulina umana normale (SCIg). 1 mL contiene: Immunoglobulina umana normale 200 mg (purezza: almeno 98% è immunoglobulina di tipo G (IgG)). Flaconcino: Ogni flaconcino da 5 mL di soluzione contiene: 1 g di immunoglobulina umana normale; Ogni flaconcino da 10 mL di soluzione contiene: 2 g di immunoglobulina umana normale; Ogni flaconcino da 20 mL di soluzione contiene: 4 g di immunoglobulina umana normale; Ogni flaconcino da 50 mL di soluzione contiene: 10 g di immunoglobulina umana normale. Siringhe pre-riempite: Ogni siringa pre-riempita da 5 mL di soluzione contiene: 1 g di immunoglobulina umana normale; Ogni siringa pre-riempita da 10 mL di soluzione contiene: 2 g di immunoglobulina umana normale; Ogni siringa pre-riempita da 20 mL di soluzione contiene: 4 g di immunoglobulina umana normale. Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG1: 69%; IgG2: 26%; IgG3: 3%; IgG4: 2%. Il contenuto massimo in IgA è 50 microgrammi/mL. Prodotto dal plasma di donatori umani. Eccipienti con effetti noti: Hizentra contiene approssimativamente 250 mmol/L (intervallo: 210 -290) di L-prolina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

L-prolina, Polisorbato 80, Acqua per preparazioni iniettabili, Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH), Idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH).

Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (da 0 a 18 anni) in caso di: • Sindromi da immunodeficienza primaria con alterata produzione di anticorpi (vedere paragrafo 4.4). • Sindromi da immunodeficienza secondaria (SID) in pazienti affetti da infezioni severe o ricorrenti, nei quali il trattamento antimicrobico è risultato inefficace e con comprovata insufficienza anticorpale specifica (PSAF)* o livelli di IgG nel siero < di 4g/L. *PSFA = incapacità di aumentare di almeno 2 volte il titolo anticorpale di IgG in risposta agli antigeni polisaccaridici e polipeptidici dei vaccini pneumococcici. Terapia immunomodulante in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni): • Hizentra è indicato per il trattamento di pazienti affetti da polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), come terapia di mantenimento dopo stabilizzazione con immunoglobuline per via endovenosa (IVIg).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. (vedere paragrafo 4.4)Pazienti con iperprolinemia tipo I o II. Hizentra non deve essere somministrato per via endovascolare.

Il dosaggio e il regime posologico dipendono dall’indicazione. La terapia deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento dell’immunodeficienza/CIDP con SCIg. Posologia. Adulti e bambini (0 - 18 anni). Terapia sostitutiva: Il medicinale deve essere somministrato per via sottocutanea. Durante la terapia sostitutiva può rendersi necessario personalizzare la dose per ciascun paziente, in base alla risposta clinica e ai livelli sierici minimi di IgG. I regimi posologici riportati di seguito possono considerarsi una linea guida. Il regime posologico deve determinare il raggiungimento di un livello minimo di IgG (misurato prima dell’infusione successiva) di almeno 6 g/L, o entro il normale intervallo di riferimento per l’età della popolazione. Può essere richiesta una dose di carico di almeno 0,2 - 0,5 g/kg (da 1,0 a 2,5 mL/kg) di peso corporeo, che può essere necessario suddividere in vari giorni. Dopo il raggiungimento di livelli stabili di IgG, somministrare le dosi di mantenimento a intervalli ripetuti, per raggiungere una dose mensile cumulativa dell’ordine di 0,4 - 0,8 g/kg (da 2,0 a 4,0 mL/kg) di peso corporeo. Può essere necessario iniettare ogni singola dose in siti anatomici differenti. Si devono determinare e valutare i livelli minimi, unitamente alla risposta clinica del paziente. A seconda della risposta clinica (es., il tasso di infezione), può essere preso in considerazione un adattamento della dose e/o dell'intervallo tra una somministrazione e l’altra, allo scopo di raggiungere livelli minimi più alti. Terapia immunomodulante in soggetti con CIDP: La terapia con Hizentra va iniziata una settimana dopo l'ultima infusione di IVIg (immunoglobuline per via endovenosa). La dose sottocutanea raccomandata è compresa fra 0,2 e 0,4 g/kg di peso corporeo a settimana somministrata in 1 o 2 sessioni per 1 o 2 giorni consecutivi. La dose sottocutanea iniziale può essere una conversione 1: 1 dalla precedente dose di IVIg (calcolata come dose settimanale). Ad esempio, una dose di 1 g/kg di IVIg somministrata ogni 3 settimane si convertirà in una dose settimanale di Hizentra di 0,33 g/kg. La dose settimanale può essere frazionata in dosi più piccole e somministrata il numero di volte desiderato per settimana. Per il dosaggio ogni due settimane, raddoppiare la dose settimanale di Hizentra. Per ottenere la risposta clinica desiderata può essere necessario adattare la dose. La risposta clinica individuale del paziente dovrebbe essere il criterio principale per l’adattamento della dose. In caso di peggioramento clinico, la dose può essere aumentata fino alla dose massima settimanale raccomandata di 0,4 g/kg. La terapia di mantenimento con Hizentra, in pazienti con CIDP, non è stata studiata per periodi superiori a 18 mesi. La durata di qualsiasi trattamento oltre i 18 mesi va personalizzato, sulla base della risposta del paziente e al dimostrato bisogno di un trattamento continuato. L'efficacia di Hizentra, rispetto al placebo, è stata dimostrata dopo il passaggio da IVIg. Non sono disponibili dati comparativi diretti per Hizentra rispetto alle IVIg. Vedere anche paragrafo 5.1. Popolazione pediatrica: La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non è diversa da quella degli adulti, poiché la posologia per ciascuna indicazione è stabilita sulla base del peso corporeo e adattata sulla base dell’esito clinico. Hizentra è stato valutato in 68 soggetti pediatrici con sindromi da immunodeficienza primaria (PID, primary immunodeficiency disorders) di età da 2 a ≤12 anni e in 57 adolescenti da 12 a <18 anni di età. Per raggiungere i livelli sierici di IgG desiderati non sono state necessarie dosi specifiche per la popolazione pediatrica. Hizentra non è stato valutato in studi clinici su pazienti pediatrici con CIDP di età inferiore ai 18 anni. Anziani: Poiché la dose è stabilita in base al peso corporeo e adattata sulla base dell’esito clinico delle condizioni sopra riportate, la dose negli anziani non è considerata diversa da quella dei soggetti tra i 18 e i 65 anni di età. In studi clinici, Hizentra è stato valutato in 13 soggetti con PID di età > 65 anni e non sono stati necessari aggiustamenti specifici della dose per raggiungere i livelli sierici di IgG desiderati. In studi clinici, Hizentra è stato valutato in 61 soggetti con CIDP di età > 65 anni e non sono stati necessari aggiustamenti specifici della dose per ottenere l'esito clinico desiderato. Modo di somministrazione: Solo per uso sottocutaneo. Trattamento domiciliare: L’infusione sottocutanea per il trattamento domiciliare deve essere iniziata e monitorata da un operatore sanitario esperto nella guida dei pazienti in terapia domiciliare. L’operatore sanitario deve scegliere la modalità di infusione appropriata (infusione a spinta manuale o mediante dispositivo), in base alla condizione clinica e alle preferenze del paziente. Possono essere usati dispositivi di infusione appropriati per la somministrazione sottocutanea delle immunoglobuline. Il paziente, o la persona che se ne prende cura, deve essere istruito e formato in merito all’uso dei dispositivi di infusione, alla conservazione di un diario del trattamento, al riconoscimento di reazioni avverse gravi e alle misure da adottare qualora si manifestino. Hizentra può essere infuso in siti quali addome, coscia, parte superiore del braccio e/o parte laterale dell’anca. È possibile utilizzare più di un dispositivo di infusione contemporaneamente. La quantità di prodotto infusa in un determinato sito può variare. Nei neonati e nei bambini, il sito di infusione può essere cambiato ogni 5-15 mL. Negli adulti possono essere somministrate dosi fino a 50 mL/sito. Non vi è alcun limite al numero di siti di infusione. I siti di infusione devono essere distanti almeno 5 cm. Velocità di infusione. Hizentra può essere infuso impiegando: • un dispositivo per infusione, o • spinta manuale con una siringa. La velocità di infusione iniziale raccomandata dipende dalle necessità individuali del paziente. Infusione con dispositivo: La velocità di infusione iniziale non deve superare i 20 mL/ora/sito. Se ben tollerata (vedere anche paragrafo 4.4), la velocità di infusione può essere quindi gradualmente aumentata a 35 mL/h/sito per due successive infusioni. Successivamente, se il paziente tollera le infusioni iniziali alla dose piena per sito e alla velocità massima, un incremento della velocità di infusione delle successive somministrazioni può essere considerato a discrezione del paziente e in base al giudizio degli operatori sanitari. Infusione a spinta manuale: La velocità di infusione iniziale raccomandata non deve superare 0,5 ml/min/sito (30 ml/ora/sito). Se ben tollerata (vedere anche paragrafo 4.4), la velocità di infusione può essere aumentata fino a 2,0 mL/min/sito (120 mL/ora/sito). Successivamente, se il paziente tollera le infusioni iniziali alla dose piena per sito e alla velocità massima, un incremento della velocità di infusione delle successive somministrazioni può essere considerato a discrezione del paziente e in base al giudizio degli operatori sanitari. Può essere necessario un ago di calibro 24 o più grande (cioè con un calibro più piccolo) per consentire ai pazienti l’infusione a velocità più elevate. L'uso di aghi più piccoli (ovvero con un calibro più grande) può rendere più difficile la somministrazione manuale di Hizentra. È possibile impiegare un solo sito di infusione per siringa. Se fosse necessaria la somministrazione di una ulteriore siringa di Hizentra, deve essere utilizzato un nuovo ago sterile per iniezione e il sito di infusione deve essere cambiato

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non congelare. Tenere il flaconcino o la confezione della siringa pre-riempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Tracciabilità: Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Hizentra è esclusivamente per uso sottocutaneo. In caso di somministrazione accidentale di Hizentra in un vaso sanguigno, i pazienti possono entrare in stato di shock. La velocità di infusione raccomandata, indicata nel paragrafo 4.2, deve essere scrupolosamente rispettata. I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e attenta osservazione per tutta la durata dell’infusione, per evidenziare la comparsa di qualsiasi evento avverso. Determinate reazioni avverse possono verificarsi con maggiore frequenza nei pazienti trattati per la prima volta con immunoglobulina umana normale o, raramente, nei pazienti precedentemente trattati con un altro prodotto contenente immunoglobulina umana normale o quando il trattamento è stato interrotto per più di otto settimane. Le potenziali complicanze possono spesso essere evitate, se ci si assicura che i pazienti: - non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale, attraverso una lenta infusione iniziale del prodotto (vedere paragrafo 4.2); - siano sottoposti ad attento monitoraggio per evidenziare la comparsa di qualsiasi sintomo per tutta la durata dell’infusione. In particolare, i pazienti mai trattati (naïve) con immunoglobulina umana normale, i pazienti precedentemente trattati con un altro prodotto o i pazienti per i quali sia trascorso un lungo intervallo di tempo dall’infusione precedente, devono essere sottoposti a monitoraggio durante la prima infusione e nell’ora successiva la prima infusione, al fine di rilevare i primi segnali di eventuali reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno venti minuti dopo la somministrazione. Sospette reazioni di tipo allergico o anafilattico comportano l’interruzione immediata dell’iniezione. In caso di shock, si deve somministrare il trattamento medico standard. Ipersensibilità: Le vere reazioni allergiche sono rare e possono verificarsi in modo particolare in pazienti con anticorpi anti-IgA, i quali devono essere trattati con particolare cautela. I pazienti con anticorpi anti-IgA, per i quali il trattamento con medicinali a base di IgG per uso sottocutaneo rimane l’unica opzione terapeutica, devono passare alla terapia con Hizentra solo sotto stretta supervisione medica. Raramente, l’immunoglobulina umana normale può indurre un calo della pressione arteriosa, con reazione anafilattica, anche nei pazienti che in precedenza hanno tollerato un trattamento con immunoglobulina umana normale. Tromboembolia: Eventi tromboembolici arteriosi e venosi, compresi infarto del miocardio, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, sono stati associati all’uso delle immunoglobuline. Deve essere usata cautela nei pazienti con fattori di rischio pregressi per gli eventi tromboembolici (ad esempio, età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di vasculopatia o di episodi trombotici, pazienti con disordini trombofilici acquisiti o ereditari, pazienti con lunghi periodi di immobilizzazione, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con patologie che aumentano la viscosità ematica). I pazienti devono essere informati sia riguardo ai primi sintomi di eventi tromboembolici, compresi dispnea, dolore e gonfiore di un arto, deficit neurologici focali e dolore toracico, sia della necessità di contattare immediatamente il medico, alla comparsa di tali sintomi. Il livello di idratazione dei pazienti deve essere sufficiente prima dell’uso delle immunoglobuline. Sindrome da meningite asettica (AMS): Casi di AMS sono stati riportati con l’uso di IVIg o SCIg. Solitamente la sindrome fa il suo esordio da diverse ore fino a 2 giorni dopo la terapia con immunoglobulina. La AMS è caratterizzata dai seguenti segni e sintomi: cefalea grave, rigidità del collo, sonnolenza, febbre, fotofobia, nausea e vomito. I pazienti che evidenziano segni e sintomi di AMS devono essere sottoposti a un esame neurologico approfondito, comprendente studi del liquor, per escludere altre cause di meningite. La cessazione della terapia con immunoglobulina può portare alla remissione della AMS nel giro di diversi giorni, senza alcuna sequela. Informazioni di sicurezza riguardo agli agenti trasmissibili: Le misure standard per la prevenzione delle infezioni causate dall’uso di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano, comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma, riguardo agli specifici marcatori di infezione e l’inclusione di passaggi efficaci di inattivazione o rimozione dei virus nelle fasi di produzione. Ciò nonostante, in caso di somministrazione di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano, il rischio della trasmissione di agenti infettivi non può essere completamente escluso. Ciò è valido anche per virus sconosciuti o emergenti e per altri patogeni. Le misure adottate sono considerate efficaci contro i virus provvisti di involucro, quali HIV, HBV e HCV, e contro i virus senza involucro HAV e parvovirus B19. L’esperienza clinica riguardo alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con le immunoglobuline, è sostanzialmente positiva; si presume anche che il contenuto in anticorpi apporti un contributo di rilievo alla sicurezza nei confronti dei virus. Interferenze con analisi sierologiche: Dopo infusione di immunoglobulina, l’aumento transitorio di anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente, può determinare risultati falsi positivi nelle analisi sierologiche. La trasmissione passiva di anticorpi contro antigeni eritrocitari, ad es., A, B, D, può interferire con alcune analisi sierologiche sugli allo-anticorpi eritrocitari (test di Coombs). Contenuto di sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino/siringa, vale a dire essenzialmente “privo di sodio”. Popolazione pediatrica: Per la popolazione pediatrica valgono le stesse avvertenze e precauzioni. Anziani: Per gli anziani valgono le stesse avvertenze e precauzioni.

Vaccini con virus vivi attenuati: La somministrazione di immunoglobuline può ridurre l’efficacia dei vaccini contenenti virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella, per un periodo di almeno sei settimane e fino ad un massimo di tre mesi. Dopo la somministrazione di questo medicinale si devono attendere tre mesi prima di somministrare un vaccino contenente virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, la riduzione dell’efficacia del vaccino può persistere fino a un anno. Pertanto, nei pazienti a cui vengono somministrati vaccini contro il morbillo, si raccomanda di controllare il titolo anticorpale. Popolazione pediatrica: Per la popolazione pediatrica valgono le stesse interazioni. Popolazione anziana: Per la popolazione anziana valgono le stesse interazioni.

Gravidanza: I dati ottenuti negli studi clinici prospettici, relativi all’uso dell’immunoglobulina umana normale in donne in gravidanza, sono limitati; pertanto, si deve usare cautela in caso di somministrazione di Hizentra durante la gravidanza. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non si devono attendere effetti dannosi sul corso della gravidanza, sul feto o sul neonato. Il trattamento continuato della donna in gravidanza garantisce immunità passiva per il neonato. Allattamento: I dati ottenuti negli studi clinici prospettici, relativi all’uso dell’immunoglobulina umana normale in donne che allattano, sono limitati. Pertanto, si deve usare cautela in caso di somministrazione di Hizentra a donne che allattano con latte materno. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce, comunque, che non si devono attendere effetti dannosi sul neonato. Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno e possono contribuire al trasferimento di anticorpi protettivi al neonato. Fertilità: L'esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non sono da attendersi effetti nocivi sulla fertilità.

Le conseguenze del sovradosaggio non sono note.

Riassunto del profilo di sicurezza: Possono verificarsi, occasionalmente, reazioni avverse quali brividi, cefalea, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione arteriosa e moderata lombalgia. Raramente, l’immunoglobulina umana normale può indurre una riduzione improvvisa della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche se il paziente non ha manifestato reazioni di ipersensibilità in occasione di somministrazioni precedenti. Reazioni locali in sede di infusione: tumefazione, indolenzimento, arrossamento, indurimento, calore localizzato, sensazione di prurito, lividi ed eruzione cutanea. Per informazioni di sicurezza riguardo agli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. Tabella delle reazioni avverse: Le reazioni avverse (ADRs) sono state raccolte in sperimentazioni cliniche con Hizentra da 7 studi di fase III, su pazienti con immunodeficienza primaria (n = 231), 2 studi di fase IV su pazienti con PID (n = 74), 1 studio di fase III (n = 115) e 1 studio di estensione (n = 82) su pazienti con CIDP (totale N = 502 pazienti; 26.646 infusioni). Le ADRs segnalate in questi studi clinici sono riassunte e classificate secondo la classificazione MedDRA, per sistemi e organi (SOC e livello del termine preferito PT), e la frequenza sotto riportata. La frequenza per paziente o per infusione è stata valutata secondo i criteri seguenti: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). Per le ADRs spontanee successive alla immissione in commercio, la frequenza di segnalazione è categorizzata come non nota. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza. Frequenza delle reazioni avverse da farmaci (ADR) associate a Hizentra, ottenute da studi clinici e di sorveglianza successiva alla immissione in commercio, tasso di segnalazione per paziente o per infusione

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