Harvoni compresse rivestite con film – 90mg/400mg – compresse rivestite con film- uso orale – flacone hdpe- 28 compresse rivestite con film

Harvoni 90 mg/400 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di ledipasvir e 400 mg di sofosbuvir. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 157 mg di lattosio (come monoidrato) e 47 microgrammi di giallo tramonto FCF. Harvoni 45 mg/200 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 45 mg di ledipasvir e 200 mg di sofosbuvir. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 78 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Copovidone, Lattosio monoidrato, Cellulosa microcristallina, Croscarmellosa sodica, Silice anidra colloidale, Magnesio stearato. Film di rivestimento Polivinil alcool parzialmente idrolizzato, Biossido di titanio, Macrogol, Talco, Lacca alluminio giallo tramonto FCF (E110) (solo Harvoni 90 mg/400 mg compresse rivestite con film).

Harvoni è indicato per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 anni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Co-somministrazione con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5). Uso con potenti induttori della P-gp Medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) nell’intestino (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico). La somministrazione concomitante riduce in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir e può determinare una perdita dell’efficacia di Harvoni (vedere paragrafo 4.5).

Il trattamento con Harvoni deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da CHC. Posologia La dose raccomandata di Harvoni negli adulti è 90 mg/400 mg una volta al giorno, da assumersi con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). La dose raccomandata di Harvoni nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni si basa sul peso (come indicato nella Tabella 2) e può essere assunta con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Per i bambini di età pari o superiore a 3 anni con infezione da HCV cronica che hanno difficoltà a deglutire le compresse rivestite con film è disponibile una formulazione di Harvoni granulato. Per ulteriori informazioni fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Harvoni granulato 33,75 mg/150 mg o 45 mg/200 mg. Tabella 1: Durata raccomandata del trattamento con Harvoni e uso raccomandato di ribavirina in co-somministrazione per alcuni sottogruppi

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Harvoni non deve essere somministrato in associazione con altri medicinali contenenti sofosbuvir. Attività specifica per il genotipo Per quanto riguarda i regimi raccomandati con genotipi HCV diversi, vedere paragrafo 4.2. Per quanto riguarda l’attività virologica e clinica specifica per il genotipo, vedere paragrafo 5.1. I dati clinici a supporto dell’uso di Harvoni in adulti con infezione da HCV di genotipo 3 sono limitati (vedere paragrafo 5.1). L’efficacia relativa di un regime di 12 settimane costituito da ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina in confronto a un regime di 24 settimane con sofosbuvir + ribavirina non è stata studiata. Una terapia conservativa di 24 settimane è consigliata in tutti i pazienti con genotipo 3 precedentemente trattati e nei pazienti con genotipo 3 naïve al trattamento e affetti da cirrosi (vedere paragrafo 4.2). Nell’infezione con genotipo 3, l’uso di Harvoni (sempre in associazione con ribavirina) deve essere considerato solo per i pazienti considerati ad alto rischio di progressione clinica della malattia e che non dispongono di opzioni alternative di trattamento. I dati clinici a supporto dell’uso di Harvoni in adulti con infezione da HCV di genotipo 2 e 6 sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Bradicardia severa e blocco cardiaco Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco con esito potenzialmente fatale sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone. La bradicardia si è generalmente manifestata entro ore o giorni, ma nuovi casi sono stati osservati anche dopo periodi più lunghi, per lo più fino a 2 settimane dopo l’inizio del trattamento per l’HCV. Nei pazienti trattati con Harvoni amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate. Nel caso in cui si consideri necessario l’uso concomitante di amiodarone, si raccomanda il monitoraggio cardiaco dei pazienti in contesto ospedaliero per le prime 48 ore di co-somministrazione; successivamente, il monitoraggio ambulatoriale o l’autovalutazione della frequenza cardiaca devono essere effettuati tutti i giorni per almeno le prime 2 settimane di trattamento. A causa della lunga emivita di amiodarone, il monitoraggio cardiaco secondo le indicazioni sopra riportate deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Harvoni. Tutti i pazienti trattati in concomitanza o di recente con amiodarone devono essere avvertiti dei sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano. Uso nei pazienti diabetici I pazienti diabetici possono manifestare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento antivirale ad azione diretta contro il virus dell’epatite C. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e la terapia antidiabetica deve essere modificata qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia antivirale ad azione diretta. Co-infezione HCV/HBV (virus dell’epatite B) Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati riportati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere monitorati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche. Trattamento di pazienti con esposizione precedente ad antivirali anti-HCV ad azione diretta Nei pazienti che non rispondono al trattamento con ledipasvir/sofosbuvir, si osserva, nella maggior parte dei casi, una selezione di mutazioni dell’NS5A associate a resistenza che riducono in misura significativa la suscettibilità a ledipasvir (vedere paragrafo 5.1). Dati limitati indicano che queste mutazioni dell’NS5A non presentano reversione al follow-up a lungo termine. Al momento non vi sono dati a supporto dell’efficacia di una ripetizione del trattamento nei pazienti che non hanno risposto a ledipasvir/sofosbuvir con un successivo regime contenente un inibitore dell’NS5A. Parimenti, al momento non vi sono dati a supporto dell’efficacia degli inibitori della proteasi NS3/4A in pazienti che non hanno risposto a una terapia precedente comprendente un inibitore della proteasi NS3/4A. Questi pazienti possono quindi necessitare di un trattamento con altre classi di medicinali per l’eliminazione dell’infezione da HCV. Pertanto, si consideri l’opportunità di un trattamento prolungato per i pazienti con successive opzioni di ripetizione del trattamento incerte. Compromissione renale I dati sulla sicurezza nei pazienti con severa compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 mL/min/1,73 m²) e con ESRD che richiede emodialisi, sono limitati. Harvoni può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). Quando Harvoni è usato in associazione con ribavirina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Adulti con cirrosi scompensata e/o che sono in attesa di trapianto di fegato o sono in fase post-trapianto L’efficacia di ledipasvir/sofosbuvir nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 e 6 con cirrosi scompensata e/o in attesa di trapianto di fegato o in fase post-trapianto non è stata studiata. Il trattamento con Harvoni deve essere guidato dalla valutazione dei potenziali benefici e rischi per il singolo paziente. Uso con induttori moderati della P-gp I medicinali che sono induttori moderati della P-gp nell’intestino (ad es. oxcarbazepina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Harvoni. La somministrazione congiunta di questi medicinali con Harvoni non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Uso con alcuni regimi antiretrovirali per l’HIV Harvoni ha dimostrato di aumentare l’esposizione a tenofovir, in particolare quando usato insieme a un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. I potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione di Harvoni e della compressa combinata a dose fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir disoproxil fumarato assunti congiuntamente a un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es. atazanavir o darunavir) devono essere presi in considerazione, specialmente nei pazienti a maggior rischio di disfunzione renale. I pazienti che assumono Harvoni congiuntamente a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o a tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per eventuali reazioni avverse associate a tenofovir. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato per le raccomandazioni sul monitoraggio renale. Uso con inibitori della HMG-CoA reduttasi La co-somministrazione di Harvoni e inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) può aumentare in misura significativa la concentrazione della statina, con conseguente aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica L’uso di Harvoni non è raccomandato in pazienti pediatrici di età <3 anni perché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in tale popolazione. Eccipienti Harvoni contiene il colorante azoico giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche. Inoltre, contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Poiché Harvoni contiene ledipasvir e sofosbuvir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Harvoni. Potenziale effetto di Harvoni su altri medicinali Ledipasvir è un inibitore in vitro del trasportatore dei farmaci P-gp e della proteina di resistenza del tumore mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) e può aumentare l’assorbimento intestinale dei substrati di questi trasportatori se somministrati in concomitanza. Potenziale effetto di altri medicinali su Harvoni Ledipasvir e sofosbuvir sono substrati del trasportatore dei farmaci P-gp e della BCRP, al contrario di GS-331007. I medicinali che sono potenti induttori della P-gp (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico) possono ridurre in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di ledipasvir/sofosbuvir, e sono quindi controindicati con Harvoni (vedere paragrafo 4.3). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp nell’intestino (ad es. oxcarbazepina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Harvoni. La somministrazione congiunta di questi medicinali con Harvoni non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione con medicinali che inibiscono P-gp e/o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir senza che aumenti la concentrazione plasmatica di GS-331007; Harvoni può essere somministrato in associazione con gli inibitori di P-gp e/o BCRP. Non sono attese interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con ledipasvir/sofosbuvir mediate dagli enzimi CYP450 o UGT1A1. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Harvoni. Impatto degli antivirali ad azione diretta sui medicinali metabolizzati nel fegato Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con antivirali ad azione diretta, correlate all’eliminazione del virus dell’HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. agenti immunosoppressivi come gli inibitori della calcineurina). Interazioni tra Harvoni e altri medicinali La Tabella 6 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente clinicamente significative (dove l’intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least-squares mean, GLSM] è rimasto entro “↔” o è stato superiore “↑” o inferiore “↓” ai limiti di equivalenza prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con ledipasvir/sofosbuvir o con ledipasvir e sofosbuvir come agenti singoli, oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con ledipasvir/sofosbuvir. La tabella non è esaustiva. Tabella 6: Interazioni tra Harvoni e altri medicinali

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne Quando Harvoni è utilizzato in associazione con ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile. Sono stati dimostrati significativi effetti teratogeni e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina. Le donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono usare una misura contraccettiva efficace durante il trattamento e per il periodo successivo al termine del trattamento, come raccomandato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina. Per ulteriori informazioni fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina. Gravidanza I dati relativi all’uso di ledipasvir, sofosbuvir o Harvoni in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti di tossicità riproduttiva. Con ledipasvir o sofosbuvir non sono stati osservati effetti significativi sullo sviluppo fetale nel ratto e nel coniglio. Non è stato tuttavia possibile stimare con precisione i margini di esposizione raggiunti per sofosbuvir nel ratto rispetto all’esposizione negli esseri umani alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Harvoni durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se ledipasvir o sofosbuvir e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di ledipasvir e dei metaboliti di sofosbuvir nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, Harvoni non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di Harvoni sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di ledipasvir o sofosbuvir sulla fertilità. In caso di co-somministrazione di ribavirina con Harvoni, si applicano le controindicazioni relative all’uso di ribavirina durante la gravidanza e l’allattamento (vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina).

Le più alte dosi documentate di ledipasvir e sofosbuvir sono state, rispettivamente, 120 mg due volte al giorno per 10 giorni e una singola dose di 1.200 mg. In questi studi condotti su volontari sani non sono state osservate reazioni avverse a tali livelli di dose e le reazioni avverse sono state simili per frequenza e severità a quelle segnalate nei gruppi trattati con placebo. Gli effetti di dosi superiori non sono noti. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Harvoni. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato in merito ai segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio di Harvoni consiste in misure generali di supporto, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. È improbabile che l’emodialisi consenta di rimuovere una quantità significativa di ledipasvir, perché ledipasvir è altamente legato alle proteine plasmatiche. Tramite emodialisi è possibile rimuovere con successo il principale metabolita circolante di sofosbuvir, GS-331007, con una percentuale di estrazione del 53%.

Riassunto del profilo di sicurezza negli adulti La valutazione della sicurezza di Harvoni si basa principalmente sui dati raggruppati di studi clinici di fase 3 senza un controllo, condotti su 1952 pazienti che hanno ricevuto Harvoni per 8, 12 o 24 settimane (inclusi 872 pazienti che hanno ricevuto Harvoni in associazione a ribavirina). La percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di eventi avversi è stata di 0%, <1% e 1% per i pazienti che hanno ricevuto ledipasvir/sofosbuvir rispettivamente per 8, 12 e 24 settimane e di <1%, 0% e 2% per i pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina rispettivamente per 8, 12 e 24 settimane. Negli studi clinici, affaticamento e cefalea sono stati più comuni nei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir che in quelli trattati con placebo. Quando ledipasvir/sofosbuvir è stato studiato in associazione con ribavirina, le reazioni avverse al farmaco più frequenti nei confronti della terapia di associazione ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina sono state compatibili con il profilo di sicurezza noto per ribavirina, senza che la frequenza o la severità delle reazioni avverse al farmaco previste fossero aumentate. Elenco in forma tabellare delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state riscontrate con Harvoni (Tabella 7). Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000). Tabella 7: Reazioni avverse al farmaco riscontrate con Harvoni

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