Gonal-f 1050 ui/1,75 ml (77 mcg /1,75 ml) polvere e solvente per soluzione iniettabile. – 1.050 ui/1,75ml (77 mcg/1,75 ml) polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flaconcino polvere+1 siringa preriemp. solvente 2 ml+15 siringhe uso sottocutaneo

Ogni flaconcino multidose contiene 87 microgrammi di follitropina alfa* (equivalenti a 1 200 UI), per poter rilasciare 77 microgrammi, (equivalenti a 1 050 UI) in 1,75 mL. Ogni mL di soluzione ricostituita contiene 600 UI. * ormone follicolostimolante ricombinante umano (recombinant human Follicle Stimulating Hormone, r-hFSH) prodotto da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) con la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: la soluzione ricostituita contiene 9,45 mg di alcool benzilico per mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere Saccarosio Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio fosfato dibasico diidrato Acido fosforico concentrato (per aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per aggiustamento del pH) Solvente Acqua per preparazioni iniettabili Alcool benzilico

Nelle donne adulte • Anovulazione (inclusa la sindrome dell’ovaio policistico) in donne che non rispondono al trattamento con clomifene citrato. • Stimolazione dello sviluppo follicolare multiplo in donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (Assisted Reproductive Technology, ART), come la fertilizzazione in vitro (In Vitro Fertilisation, IVF), trasferimento di gameti all’interno delle tube o trasferimento di zigoti all’interno delle tube. • GONAL-f, in associazione ad una preparazione a base di ormone luteinizzante (Luteinising Hormone, LH), è indicato per la stimolazione dello sviluppo follicolare e dell’ovulazione in donne con insufficienza di LH ed FSH severa. Negli uomini adulti • GONAL-f è indicato nella induzione della spermatogenesi in uomini affetti da ipogonadismo ipogonadotropo congenito o acquisito, in associazione alla gonadotropina corionica umana (human chorionic gonadotropin, hCG).

• ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • tumori dell’ipotalamo o della ghiandola ipofisaria • ingrossamento ovarico o cisti ovarica non dovuta alla sindrome dell’ovaio policistico e di origine sconosciuta • emorragie ginecologiche di origine sconosciuta • carcinoma dell’ovaio, dell’utero o della mammella GONAL-f non deve essere usato quando non può essere ottenuta una risposta efficace a causa di: • insufficienza ovarica primitiva • malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza • fibromi dell’utero incompatibili con la gravidanza • in caso di insufficienza testicolare primaria

Il trattamento con GONAL-f deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della fertilità. Posologia Le dosi raccomandate per GONAL-f sono quelle utilizzate per l’FSH urinario. La valutazione clinica di GONAL-f indica che le sue dosi giornaliere, i regimi di somministrazione e i metodi di monitoraggio del trattamento non devono essere diversi da quelli normalmente usati per i medicinali contenenti FSH urinario. Si consiglia di seguire le dosi iniziali raccomandate sotto indicate. Studi clinici comparativi hanno dimostrato che i pazienti in media richiedono una dose cumulativa di GONAL-f più bassa e una durata del trattamento più breve rispetto all’FSH urinario. Si considera pertanto corretto somministrare una dose totale di GONAL-f più bassa di quella generalmente utilizzata con l’FSH urinario, non solo per ottimizzare lo sviluppo follicolare ma anche per ridurre il rischio di una iperstimolazione ovarica indesiderata (vedere paragrafo 5.1). È stata dimostrata la bioequivalenza tra la formulazione multidose di GONAL-f e dosaggi equivalenti della formulazione monodose. La tabella seguente riporta il volume da somministrare per il rilascio della dose prescritta:

Prima della ricostituzione, non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo la ricostituzione, non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Non congelare. Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Raccomandazioni generali GONAL-f è una potente gonadotropina in grado di causare reazioni avverse da lievi a severe e deve essere usato solo da medici esperti nei problemi di infertilità e nel loro trattamento. La terapia con gonadotropine richiede un certo impegno in termini di tempo da parte del medico e degli operatori sanitari di supporto e la disponibilità di adeguate attrezzature per il monitoraggio. Nelle donne, l’uso sicuro ed efficace di GONAL-f prevede il monitoraggio della risposta ovarica tramite ecografia, associata preferibilmente al dosaggio dei livelli sierici di estradiolo, eseguiti regolarmente. Può verificarsi un certo grado di variabilità individuale nella risposta all’FSH, e in alcuni pazienti la risposta può essere scarsa, in altri eccessiva. Sia nelle donne che negli uomini deve essere utilizzata la dose minima efficace in relazione agli obiettivi del trattamento. Porfiria I pazienti affetti da porfiria o con familiarità per porfiria devono essere attentamente controllati durante il trattamento con GONAL-f. L’aggravamento o l'insorgenza di questa condizione può richiedere l'interruzione della terapia. Trattamento nelle donne Prima di iniziare il trattamento deve essere adeguatamente studiata l’infertilità di coppia e devono essere valutate eventuali controindicazioni per la gravidanza. In particolare le pazienti devono essere esaminate per verificare l’eventuale presenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenalica, iperprolattinemia ed effettuata la terapia del caso. Le pazienti che si sottopongono a stimolazione della crescita follicolare come trattamento dell’infertilità anovulatoria o per tecniche di riproduzione assistita, possono sviluppare ingrossamento ovarico o iperstimolazione. L’aderenza alla dose di GONAL-f raccomandata, alle modalità di somministrazione ed un attento monitoraggio della terapia minimizzeranno l’incidenza di tali eventi. Per l’interpretazione esatta degli indici dello sviluppo e della maturazione follicolare, il medico deve essere specializzato nella loro interpretazione. Negli studi clinici si manifestava un incremento della sensibilità ovarica al GONAL-f quando veniva somministrato in associazione a lutropina alfa. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l’adattamento del dosaggio dovrà essere effettuato preferibilmente con incrementi compresi tra 37,5 e 75 UI ad intervalli di 7-14 giorni. Non è stata eseguita una comparazione diretta tra GONAL-f /LH e gonadotropina umana menopausale (hMG). Un confronto eseguito su dati storici indica che il tasso di ovulazione ottenuto con GONAL-f/LH sia simile a quello ottenuto con hMG. Sindrome da Iperstimolazione Ovarica (Ovarian Hyperstimulation Syndrome , OHSS) Un certo grado di ingrossamento ovarico è un effetto atteso della stimolazione ovarica controllata. È più comune nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico e regredisce, in genere, senza alcun trattamento. Al contrario dell’ingrossamento ovarico privo di complicazioni, OHSS è una condizione che può manifestarsi con diversi gradi di gravità. Essa comprende un ingrossamento ovarico marcato, alti livelli sierici di ormoni steroidei e un incremento della permeabilità vascolare che può evolversi in un accumulo di liquidi nel peritoneo, nella pleure e, raramente, nelle cavità pericardiache. In casi severi di OHSS può essere osservata la seguente sintomatologia: dolore addominale, distensione addominale, ingrossamento ovarico di grado severo, guadagno ponderale, dispnea, oliguria e sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. La valutazione clinica può rivelare ipovolemia, emoconcentrazione, sbilancio elettrolitico, ascite, emoperitoneo, versamenti pleurici o idrotorace, insufficienza polmonare acuta. Molto raramente, una severa OHSS può essere complicata da torsione ovarica o eventi tromboembolici come embolia polmonare, ictus ischemico o infarto del miocardio. I fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di OHSS comprendono giovane età, una massa corporea magra, sindrome dell’ovaio policistico, dosi più elevate di gonadotropine esogene, livelli sierici di estradiolo elevati in assoluto o in rapido aumento e precedenti episodi di OHSS, un gran numero di follicoli ovarici in fase di sviluppo e un gran numero di ovociti recuperati in cicli di riproduzione assistita (assisted reproductive technology - ART). L’aderenza alla dose e al regime terapeutico raccomandati di GONAL-f può ridurre al minimo il rischio di iperstimolazione ovarica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Si raccomandano il monitoraggio ecografico dei cicli di stimolazione e la determinazione dei livelli di estradiolo per identificare tempestivamente i fattori di rischio. Le evidenze suggeriscono che l’hCG svolga un ruolo chiave nell’induzione dell’OHSS e che la sindrome possa essere più severa e protratta in caso di gravidanza. Pertanto, in presenza di segni di iperstimolazione ovarica, come livelli sierici di estradiolo > 5 500 pg/mL o > 20 200 pmol/L e/o ≥ 40 follicoli in totale, si raccomanda di astenersi dalla somministrazione di hCG e di istruire la paziente ad astenersi dai rapporti sessuali o a usare metodi barriera di contraccezione per almeno 4 giorni. L’OHSS può evolversi rapidamente (entro le 24 ore) o nell’arco di diversi giorni e diventare un evento clinico serio. Essa compare più frequentemente dopo sospensione del trattamento ormonale e raggiunge il suo massimo a circa 7-10 giorni dal trattamento. Pertanto, le pazienti devono essere tenute sotto controllo per almeno due settimane dopo la somministrazione di hCG. Nella ART, l’aspirazione di tutti i follicoli prima dell’ovulazione può evitare il verificarsi di iperstimolazione. La OHSS lieve o moderata regredisce in genere spontaneamente. Se si verifica una OHSS severa si raccomanda di sospendere il trattamento con gonadotropine, se ancora in corso, ricoverare la paziente e iniziare la terapia appropriata. Gravidanza multipla Nelle pazienti che si sottopongono ad induzione dell’ovulazione, l’incidenza di gravidanze multiple è aumentata rispetto ai concepimenti naturali. La maggior parte dei concepimenti multipli sono gemellari. La gravidanza multipla, in particolare se di ordine elevato, comporta un aumento del rischio di esiti avversi materni e perinatali. Per minimizzare il rischio di gravidanze multiple, si raccomanda un attento monitoraggio della risposta ovarica. Nelle pazienti sottoposte a tecniche di riproduzione assistita il rischio di gravidanze multiple è correlato principalmente al numero di embrioni trasferiti, alla loro qualità e all’età della paziente. Prima di iniziare il trattamento le pazienti devono essere informate del rischio potenziale di nascite multiple. Interruzione della gravidanza L’incidenza di interruzione della gravidanza per aborto spontaneo prima o dopo il primo trimestre è maggiore nelle pazienti che si sottopongono a stimolazione dello sviluppo follicolare per indurre l’ovulazione o per le ART rispetto a quanto avviene dopo un concepimento naturale. Gravidanze ectopiche Le donne con storia di precedenti disturbi alle tube sono a rischio di gravidanze ectopiche, sia se la gravidanza è ottenuta con concepimento spontaneo che con trattamenti per l’infertilità. Dopo le ART è stata riportata una prevalenza di gravidanze ectopiche maggiore rispetto alla popolazione generale. Neoplasie del sistema riproduttivo Sono stati segnalati casi di neoplasie, sia benigne che maligne, dell’ovaio o altre neoplasie dell’apparato riproduttivo in donne sottoposte a ripetuti cicli di terapia per il trattamento dell’infertilità. Non è stato ancora stabilito se il trattamento con gonadotropine incrementi o meno il rischio di questi tumori nelle donne infertili. Malformazioni congenite La prevalenza di malformazioni congenite a seguito di ART può essere leggermente superiore rispetto ai concepimenti naturali. Ciò si pensa sia dovuto a differenti caratteristiche dei genitori (es. età materna, caratteristiche del liquido seminale) ed alle gravidanze multiple. Eventi tromboembolici Nelle donne con malattia tromboembolica recente o in corso o nelle donne che presentano fattori di rischio per eventi tromboembolici generalmente riconosciuti, sia personali che familiari, il trattamento con gonadotropine può ulteriormente aumentare il rischio di peggioramento o di comparsa di tali eventi. In tali pazienti deve essere valutato il beneficio della somministrazione di gonadotropine in rapporto al rischio. Tuttavia va notato che la gravidanza stessa e la OHSS inducono un incremento del rischio di eventi tromboembolici. Trattamento negli uomini Tassi endogeni elevati di FSH sono indicativi di insufficienza testicolare primitiva. Tali pazienti non rispondono alla terapia con GONAL-f/ hCG. GONAL-f non deve essere utilizzato quando non è possibile ottenere una risposta efficace. Nell’ambito della valutazione della risposta, si raccomanda l’analisi del liquido seminale 4-6 mesi dopo l’inizio del trattamento. Contenuto di sodio GONAL-f contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Il solvente contiene alcol benzilico Dopo la ricostituzione con il solvente fornito, questo medicinale contiene 1,23 mg di alcol benzilico per dose da 75 UI, equivalente a 9,45 mg/mL. L'alcol benzilico può causare reazioni allergiche.

La co-somministrazione di GONAL-f con altri medicinali stimolanti l’ovulazione (es. hCG, clomifene citrato) può determinare un potenziamento della risposta follicolare, mentre la co-somministrazione di un medicinale GnRH agonista o antagonista, determinando desensibilizzazione ipofisaria, può richiedere un aumento della dose di GONAL-f necessaria per ottenere una adeguata risposta ovarica. Non sono state segnalate altre interazioni clinicamente significative con altri medicinali durante la terapia con GONAL-f.

Gravidanza Non vi è indicazione all'uso di GONAL-f durante la gravidanza. I dati relativi a un numero limitato di gravidanze esposte (meno di 300 gravidanze esposte) indicano che follitropina alfa non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione durante la gravidanza, i dati clinici non sono sufficienti per escludere un effetto teratogeno di GONAL-f. Allattamento GONAL-f non è indicato durante l’allattamento. Fertilità GONAL-f è indicato per il trattamento dell’infertilità (vedere paragrafo 4.1).

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio dovuti a GONAL-f, tuttavia esiste la possibilità che si verifichi una OHSS (vedere paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono cefalea, cisti ovariche e reazioni locali della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) lieve o moderata è stata osservata comunemente e deve essere considerata un rischio intrinseco della procedura di stimolazione. Una OHSS severa non è comune (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente può verificarsi tromboembolia (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d’ora in avanti: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000). Trattamento nelle donne Disturbi del sistema immunitario Molto raro: reazioni di ipersensibilità da lievi a severe, comprendenti reazioni anafilattiche e shock Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Patologie vascolari Molto raro: tromboembolia (sia in associazione, sia indipendente dalla OHSS) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: esacerbazione o peggioramento dell’asma Patologie gastrointestinali Comune: dolore addominale, distensione addominale, fastidio addominale, nausea, vomito, diarrea Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto comune: cisti ovariche Comune: OHSS lieve o moderata (con la sintomatologia associata) Non comune: OHSS severa (con la sintomatologia associata) (vedere paragrafo 4.4) Raro: complicanze della OHSS severa Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione) Trattamento negli uomini Disturbi del sistema immunitario Molto raro: reazioni di ipersensibilità da lievi a severe, comprendenti reazioni anafilattiche e shock. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: esacerbazione o peggioramento dell’asma Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: acne Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune: ginecomastia, varicocele Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione) Esami diagnostici Comune: guadagno ponderale Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

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