Fluconazolo accord capsule rigide – 200 mg capsule rigide 7 capsule in blister pvc/al

Ogni capsula rigida contiene 50 mg, 100 mg, 150 mg o 200 mg di fluconazolo. Eccipienti: 50 mg: Contiene 52 mg di lattosio monoidrato. 100 mg: Contiene 105 mg di lattosio monoidrato. 150 mg: Contiene 157 mg di lattosio monoidrato. 200 mg: Contiene 210 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula: Lattosio monoidrato; Amido di mais; Sodiolaurilsolfato; Magnesio stearato (E470b); Silice anidra colloidale. Involucro della capsula. 50 mg: Gelatina; Titanio diossido (E171); Indaco carminio (E132); Ferro ossido giallo (E172); 100 mg e 150 mg: Gelatina; Titanio diossido (E171); Blu Patentato V (E131). 200 mg: Gelatina; Titanio diossido (E171).

Fluconazolo Accord è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni micotiche (vedere paragrafo 5.1). Fluconazolo Accord è indicato negli adulti per il trattamento di: • Meningite criptococcica (vedere paragrafo 4.4). • Coccidioidomicosi (vedere paragrafo 4.4). • Candidiasi invasiva. • Candidiasi delle mucose, comprese candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candiduria e candidiasi mucocutanea cronica. • Candidiasi orale atrofica cronica (infiammazione della bocca da protesi dentale), nel caso in cui siano insufficienti igiene dentale o trattamento topico. • Candidiasi vaginale, acuta o ricorrente, quando la terapia locale non è appropriata. • Balanite da Candida quando la terapia locale non è appropriata. • Dermatomicosi, incluse tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e infezioni cutanee da Candida, quando è indicata la terapia sistemica. • Tinea unguinium (onicomicosi) quando altri agenti non sono considerati appropriati. Fluconazolo Accord è indicato negli adulti per la profilassi di: • Recidiva di meningite criptococcica nei pazienti ad alto rischio di ricaduta. • Recidiva di candidiasi orofaringea o esofagea nei pazienti affetti da HIV che sono ad alto rischio di avere ricadute. • Per ridurre l’incidenza della candidiasi vaginale ricorrente (4 o più episodi all’anno). • Profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti con neutropenia prolungata (come i pazienti con neoplasie ematologiche sottoposti a chemioterapia o i pazienti che ricevono il trapianto di cellule staminali emopoietiche (vedere paragrafo 5.1)). Fluconazolo è indicato nei neonati a termine, lattanti, infanti, bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni: Fluconazolo Accord è utilizzato nel trattamento della candidiasi delle mucose (orofaringea, esofagea), candidiasi invasiva, meningite criptococcica e nella profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti immunocompromessi. Fluconazolo Accord può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la ricaduta di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di recidiva (vedere paragrafo 4.4). La terapia può essere istituita prima che si conoscano i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio, ma quando sono disponibili questi risultati, la terapia anti-infettiva deve essere modificata in modo opportuno. È necessario tenere in considerazione le linee guida ufficiali per l’uso appropriato degli antimicotici.

Ipersensibilità al(i) principio(i) attivo(i), a altre sostanze azoliche correlate o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo a dosi multiple di 400 mg/die o superiori, in base ai risultati di uno studio di interazione con dosi multiple. La somministrazione concomitante di altri medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina, è controindicata nei pazienti trattati con fluconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Posologia Il dosaggio deve essere basato sulla natura e sulla gravità dell’infezione micotica. Il trattamento delle infezioni che richiedono la somministrazione di dosi multiple deve proseguire fino a quando i parametri clinici o gli esami di laboratorio non dimostrano che l’infezione micotica attiva sia risolta. Un periodo di trattamento inadeguato potrebbe portare alla recidiva dell’infezione attiva. Adulti

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Tinea capitis Fluconazolo è stato studiato per il trattamento della tinea capitis nei bambini. Non ha dimostrato superiorità alla griseofulvina e il tasso complessivo di successo è risultato inferiore al 20%. Fluconazolo non deve essere pertanto utilizzato per la tinea capitis. Criptococcosi L’evidenza dell’efficacia di fluconazolo nel trattamento della criptococcosi di altri siti (ad es. criptococcosi polmonare e cutanea) è limitata e per questo non sono possibili raccomandazioni di dosaggio. Micosi endemiche profonde L’evidenza dell’efficacia di fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, sporotricosi linfocutanea e istoplasmosi è limitata e questo non rende possibili specifiche raccomandazioni di dosaggio. Sistema renale Fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disfunzione renale (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza surrenale È noto che il ketoconazolo causa insufficienza surrenale e questo si potrebbe verificare, sebbene raramente, anche con il fluconazolo. Per l’insufficienza surrenale correlata al trattamento concomitante con prednisone, vedere paragrafo 4.5 “Effetti del fluconazolo su altri medicinali”. Sistema epatobiliare Fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica. Fluconazolo è stato associato a casi rari di grave tossicità epatica, inclusi casi fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata a fluconazolo, non è stato osservato un rapporto ovvio con la dose giornaliera totale, la durata della terapia, il sesso o l’età del paziente. L’epatossicità di fluconazolo è risultata in genere reversibile all’interruzione della terapia. I pazienti che sviluppano risultati anormali dei test della funzionalità epatica nel corso della terapia con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza di lesioni epatiche più gravi. I pazienti devono essere informati dei sintomi indicativi di effetti epatici gravi (astenia importante, anoressia, nausea persistente, vomito e itterizia). Il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico. Sistema cardiovascolare Alcuni azoli, incluso fluconazolo, sono stati associati al prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma. Il fluconazolo causa il prolungamento dell'intervallo QT attraverso l'inibizione della corrente del canale del potassio rettificante (Ikr). Il prolungamento del QT causato da altri medicinali (come l'amiodarone) può essere amplificato attraverso l'inibizione del citocromo P450 (CYP) 3A4. Durante la sorveglianza successiva alla commercializzazione, si sono verificati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT e di torsioni di punta nei pazienti che assumevano Fluconazolo Accord. Questi casi segnalati comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come cardiopatie strutturali, anomalie elettrolitiche e trattamento concomitante che possono essere stati fattori contribuenti. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca in stadio avanzato presentano un aumentato rischio di eventi pericolosi per la vita di aritmie ventricolari e torsioni di punta. Fluconazolo Accord deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da condizioni potenziali di proaritmia. La somministrazione concomitante di altri medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4 è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Alofantrina L’alofantrina ha dimostrato di prolungare l’intervallo QTc alla dose terapeutica raccomandata ed è un substrato del CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni dermatologiche I pazienti hanno sviluppato raramente reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, durante il trattamento con fluconazolo. I pazienti affetti da AIDS sono più soggetti allo sviluppo di gravi reazioni cutanee a molti medicinali. Nel caso in cui in un paziente in terapia per un’infezione micotica superficiale insorgesse rash cutaneo, che sia considerato attribuibile a fluconazolo, l’ulteriore trattamento con questo medicinale deve essere interrotto. Se i pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche sviluppano rash cutanei, devono essere attentamente monitorati e il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto se insorgono lesioni bollose o eritema multiforme. Sono stati segnalati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Candidiasi Gli studi hanno mostrato un aumento della prevalenza di infezioni da specie di Candida diverse da C. albicans, le quali spesso sono intrinsecamente resistenti (ad es., C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta a fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere una terapia antifungina alternativa secondaria al fallimento del trattamento. Pertanto, si raccomanda ai medici prescrittori di tenere in considerazione la prevalenza della resistenza a fluconazolo in diverse specie di Candida. Ipersensibilità In casi rari è stata riferita la presenza di anafilassi (vedere paragrafo 4.3). Citocromo P450 Fluconazolo inibisce moderatamente il citocromo CYP2C9 e CYP3A4. Fluconazolo è inoltre un forte inibitore del citocromo CYP2C19. I pazienti trattati con fluconazolo, che sono trattati contemporaneamente con medicinali che hanno una stretta finestra terapeutica e sono metabolizzati attraverso il CYP2C9, il CYP2C19 e il CYP3A4, devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.5). Terfenadina La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg /die con terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Eccipienti Le capsule contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere tale medicinale. Fluconazolo Accord contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, ciò equivale a dire che è praticamente “privo di sodio”.

L’uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato: Cisapride: Sono stati riferiti casi di eventi cardiaci, tra cui torsioni di punta nei pazienti ai quali sono stati somministrati contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha evidenziato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha prodotto un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e il prolungamento dell’intervallo QTc. Il trattamento concomitante con fluconazolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Terfenadina: A causa dell’insorgenza di disritmie cardiache gravi secondarie al prolungamento dell’intervallo QTc nei pazienti trattati con antimicotici azolici in associazione a terfenadina, sono stati effettuati studi di interazione. Uno studio condotto con una dose di 200 mg/die di fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con dosi di 400 mg e 800 mg/die di fluconazolo ha dimostrato che fluconazolo assunto in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta in modo significativo i livelli plasmatici di terfenadina quando questa viene assunta contemporaneamente. L’uso combinato di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg /die con terfenadina deve essere attentamente monitorata. Astemizolo: La somministrazione concomitante di fluconazolo con astemizolo può ridurre la clearance di astemizolo. Le maggiori concentrazioni plasmatiche risultanti di astemizolo possono provocare il prolungamento dell’intervallo QT e rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Pimozide: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può determinare l’inibizione del metabolismo di pimozide. Le maggiori concentrazioni plasmatiche di pimozide possono determinare il prolungamento dell’intervallo QT e casi rari di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Chinidina: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può determinare l’inibizione del metabolismo di chinidina. L’uso di chinidina è stato associato al prolungamento dell’intervallo QT ed a casi rari di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Eritromicina: L’uso concomitante di fluconazolo e eritromicina potrebbe potenzialmente accrescere il rischio di cardiotossicità (intervallo QT prolungato, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Non è possibile raccomandare l’uso concomitante di questi altri medicinali: Alofantrina: Fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alofantrina a causa di un effetto inibitorio sul CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di cardiotossicità (intervallo di QT prolungato, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. Questa associazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante a cui ricorrere con cautela: Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone potrebbe incrementare il prolungamento del QT. Quindi, deve essere usata cautela quando entrambi i farmaci vengono combinati, in particolare con alte dosi di fluconazolo (800 mg). L’uso concomitante di questi altri medicinali determina precauzioni e adattamenti della dose: L’effetto degli altri medicinali sul fluconazolo Rifampicina: La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione del 25% dell’AUC e un’emivita più breve del 20% del fluconazolo. Nei pazienti che ricevono rifampicina concomitante, deve essere considerato un incremento della dose di fluconazolo. Gli studi di interazione hanno dimostrato che quando fluconazolo orale viene somministrato contemporaneamente al cibo, a cimetidina, agli antiacidi o dopo l’irradiazione totale del corpo per il trapianto del midollo spinale, non si verifica alcuna compromissione clinicamente significativa dell’assorbimento di fluconazolo. Idroclorotiazide: In uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante di dosi multiple di idroclorotiazide a volontari sani che assumevano fluconazolo, ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Un effetto di tale portata non dovrebbe richiedere una variazione nella posologia di fluconazolo in soggetti trattati contemporaneamente con diuretici. L’effetto del fluconazolo sugli altri medicinali: Fluconazolo è un moderato inibitore dell’isoenzima 2C9 e CYP3A4 del citocromo P450 (CYP). Fluconazolo è inoltre un forte inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate, riportate qui di seguito, esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altri composti metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e dal CYP3A4 somministrati contemporaneamente a fluconazolo. Occorre quindi esercitare cautela quando si utilizzano queste associazioni e monitorare attentamente i pazienti. L’effetto di inibizione enzimatica di fluconazolo persiste 4-5 giorni dopo l’interruzione del trattamento con fluconazolo a causa della lunga emivita di fluconazolo (vedere paragrafo 4.3). Alfentanil: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil per via endovenosa (20 mg/kg) in volontari sani, l’AUC₁₀ di alfentanil è aumentata di 2 volte, probabilmente per l’inibizione del CYP3A4. Può essere necessario l’adattamento della dose di alfentanil. Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazolo aumenta l’effetto di amitriptilina e di nortriptilina. La 5- nortriptilina e/o la S-amitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia in associazione e dopo una settimana di trattamento. La dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere adattata, se necessario. Amfotericina B: La somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B in topi normali infetti e in topi immunosoppressi ha dimostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antimicotico additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, nessuna interazione nell’infezione intracranica da Cryptococcus neoformans, e un antagonismo dei due medicinali nell’infezione sistemica da A. fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto. Anticoagulanti: Nelle esperienze successive alla commercializzazione, come per altri antimicotici azolici, sono stati segnalati eventi di sanguinamento (lividi, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena), in associazione ad aumenti del tempo di protrombina nei pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e warfarin. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin, il tempo di protrombina è stato prolungato fino a 2 volte, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo di warfarin attraverso il CYP2C9. Nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti di tipo cumarinico o indanedione in concomitanza con fluconazolo, il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario l’adattamento della dose di anticoagulante. Benzodiazepine (effetto rapido), come midazolam, triazolam: Dopo la somministrazione di midazolam per via orale, il fluconazolo ha determinato incrementi sostanziali delle concentrazioni di midazolam e effetti psicomotori. L’assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita di 3,7 volte e 2,2 volte, rispettivamente. Fluconazolo 200 mg/die somministrato contemporaneamente a triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita di triazolam di 4,4 volte e 2,3 volte, rispettivamente. Effetti potenziati e prolungati di triazolam sono stati osservati con il trattamento concomitante con fluconazolo. Nel caso in cui la terapia concomitante con benzodiazepine sia necessaria nei pazienti trattati con fluconazolo, è necessario considerare la riduzione della dose delle benzodiazepine, e i pazienti devono essere monitorati in modo appropriato. Carbamazepina: Fluconazolo inibisce il metabolismo di carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% di carbamazepina sierica. Esiste il rischio di sviluppo di tossicità di carbamazepina. Può essere necessario l’adattamento della dose di carbamazepina a seconda delle misurazioni/dell’effetto delle concentrazioni. Calcio-antagonisti: Alcuni calcio-antagonisti (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica dei calcio-antagonisti. Si raccomanda il monitoraggio frequente degli eventi avversi. Celecoxib: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg), la C_max e l’AUC del celecoxib è aumentata del 68% e del 134%, rispettivamente. Quando celecoxib è associato a fluconazolo, potrebbe essere necessario utilizzare metà della dose del celecoxib. Ciclofosfamide: La terapia con l’associazione di ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. L’associazione può essere utilizzata tenendo in maggiore considerazione il rischio dell’aumento della bilirubina e della creatinina nel siero. Fentanil: È stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. È stato inoltre dimostrato in volontari sani che fluconazolo ha ritardato in modo significativo l’eliminazione di fentanil. La concentrazione elevata di fentanil può provocare la depressione respiratoria. I pazienti devono essere attentamente monitorati per il rischio potenziale di depressione respiratoria. Può essere necessario l’adattamento del dosaggio di fentanil. Inibitori della HMG-CoA reduttasi: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando fluconazolo è somministrato contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, oppure tramite il CYP2C9, come fluvastatina. Se la terapia concomitante è necessaria, il paziente deve essere tenuto in osservazione per i sintomi di miopatia e rabdomiolisi e la creatinina chinasi deve essere monitorata. La somministrazione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta se si osserva un marcato aumento della creatinina chinasi, o in caso di diagnosi o di sospetto di miopatia/rabdomiolisi. Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4 come il fluconazolo aumentano le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se la combinazione non può essere evitata, ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (due capsule) per la durata dell'uso dell'inibitore e fornire uno stretto monitoraggio clinico. Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4 come il fluconazolo aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; non è raccomandato l’uso concomitante. Se non è possibile evitare la combinazione, limitare la dose di olaparib a 200 mg due volte al giorno. Immunosoppressori (come ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus): Ciclosporina: Fluconazolo aumenta in modo significativo la concentrazione e l’AUC di ciclosporina. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo 200 mg/die e ciclosporina (2,7 mg/kg/die) è stato osservato un aumento pari a 1,8 volte dell’AUC di ciclosporina. Questa associazione può essere utilizzata, riducendo la dose di ciclosporina in base alla concentrazione della ciclosporina stessa. Everolimus: anche se non è stato studiato in vivo o in vitro, fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di everolimus attraverso l’inibizione del CYP3A4. Sirolimus: Fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di sirolimus, presumibilmente mediante l’inibizione del metabolismo di sirolimus attraverso il CYP3A4 e la glicoproteina-P. Questa associazione può essere utilizzata con l’adattamento della dose di sirolimus in base alle misurazioni dell’effetto/concentrazione. Tacrolimus: Fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus somministrato per via orale fino a 5 volte a causa dell’inibizione del metabolismo di tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono stati osservati cambiamenti farmacocinetici significativi quando tacrolimus è stato somministrato per via endovenosa. Maggiori livelli di tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. La dose di tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotta in base alla concentrazione del tacrolimus stesso. Losartan: Fluconazolo inibisce il metabolismo di losartan rispetto al suo metabolita attivo (E-3174), che è responsabile della maggior parte dell’attività antagonista ai recettori dell’angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. La pressione sanguigna dei pazienti deve essere monitorata continuamente. Metadone: Fluconazolo può potenziare la concentrazione sierica del metadone. Può essere necessario l’adattamento della dose di metadone. Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS): la C_max e l’AUC di flurbiprofene sono risultate aumentate del 23% e dell’81%, rispettivamente, quando è stato somministrato in associazione a fluconazolo rispetto alla somministrazione di flurbiprofene da solo. In modo analogo, la C_max e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo [S-(+)-ibuprofene] sono risultate aumentate del 15% e dell’82%, rispettivamente, quando fluconazolo è stato somministrato in associazione a ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione di ibuprofene racemico da solo. Anche se non sono stati condotti studi specifici, fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS che sono metabolizzati dal CYP2C9 (ad es. naproxene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Il monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità relativa ai FANS è consigliato. Può essere necessario l’adattamento della dose dei FANS. Fenitoina: Fluconazolo inibisce il metabolismo epatico di fenitoina. La somministrazione ripetuta concomitante di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa, ha determinato un aumento dell’AUC₂₄ di fenitoina del 75% e della C_min del 128%. Con la somministrazione concomitante, è necessario il monitoraggio della concentrazione sierica di fenitoina per evitare la tossicità di fenitoina. Prednisone: È stato segnalato il caso di un paziente con trapianto di fegato, trattato con prednisone, che ha sviluppato insufficienza acuta adrenocorticale, quando è stata interrotta una terapia di tre mesi con fluconazolo. L’interruzione di fluconazolo ha presumibilmente determinato un aumento dell’attività del CYP3A4, con conseguente aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti che ricevono il trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per l’insufficienza adrenocorticale quando viene interrotta la somministrazione di fluconazolo. Rifabutina: Fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche di rifabutina, con conseguente aumento dell’AUC di rifabutina fino all’80%. Sono stati riferiti casi di uveite nei pazienti ai quali sono stati somministrati fluconazolo e rifabutina contemporaneamente. Nella terapia in associazione, devono essere tenuti in considerazione i sintomi di tossicità di rifabutina. Saquinavir: Fluconazolo aumenta l’AUC e la C_max di saquinavir approssimativamente del 50% e del 55% rispettivamente, a causa dell’inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina-P. L’interazione con saquinavir/ritonavir non è stata studiata e potrebbe essere più marcata. Può essere necessario l’adattamento della dose di saquinavir. Sulfoniluree: Fluconazolo ha dimostrato di prolungare l’emivita sierica delle sulfoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (ad es., clorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) in volontari sani. Il monitoraggio frequente della glicemia e l’appropriata riduzione della dose di sulfonilurea è raccomandato durante la somministrazione concomitante. Teofillina: in uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha determinato una riduzione del 18% della velocità di clearance plasmatica media di teofillina. I pazienti in terapia con una dose elevata di teofillina o che sono altrimenti a rischio elevato per la tossicità di teofillina devono essere attentamente controllati per i segni di tossicità di teofillina, mentre assumono fluconazolo. La terapia deve essere modificata se si sviluppano segni di tossicità. Tofacitinib: l'esposizione a tofacitinib aumenta quando tofacitinib viene somministrato in concomitanza con farmaci che comportano una moderata inibizione del CYP3A4 e una forte inibizione del CYP2C19 (ad es. Fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando è combinata con questi farmaci. Alcaloidi della Vinca: anche se non sono stati condotti studi, fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) e causare neurotossicità, che è possibilmente dovuta ad un effetto inibitore sul CYP3A4. Vitamina A: in un caso segnalato in un paziente che ha ricevuto la terapia in associazione con acido tutto-trans retinoico (una forma acida della vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumor cerebri, che sono scomparsi dopo l’interruzione del trattamento con fluconazolo. Questa associazione può essere utilizzata, ma è necessario tenere in considerazione l’incidenza degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale. Voriconazolo: (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e del CYP3A4): La somministrazione concomitante di voriconazolo orale (400 mg Q12h per 1 giorno, poi 200 mg Q12h per 2,5 giorni) e fluconazolo orale (400 mg al 1° Giorno, poi 200 mg Q24h per 4 giorni) a 8 soggetti sani di sesso maschile ha determinato un aumento della C_max e dell’AUC_T di voriconazolo di una media di 57% (90% CI: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%), rispettivamente. Non sono state stabilite la dose e/o la frequenza ridotta di voriconazolo e fluconazolo che eliminerebbe questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio degli eventi avversi associati a voriconazolo, se voriconazolo è utilizzato in modo sequenziale dopo fluconazolo. Zidovudina: Fluconazolo aumenta la C_max e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del 45% circa della clearance di zidovudina orale. L’emivita di zidovudina è stata analogamente prolungata del 128% circa, dopo la terapia in associazione con il fluconazolo. I pazienti che ricevono questa associazione devono essere monitorati a causa dello sviluppo di reazioni avverse correlate a zidovudina. Può essere considerata la riduzione della dose di zidovudina. Azitromicina: uno studio aperto, randomizzato, in crossover a tre vie, condotto su 18 soggetti sani, ha valutato l’effetto di una dose orale singola di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una singola dose orale di 800 mg di fluconazolo, oltre agli effetti di fluconazolo sulla farmacocinetica di azitromicina. Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche significative tra fluconazolo e zitromicina. Contraccettivi orali: Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con un contraccettivo orale combinato, utilizzando dosi multiple di fluconazolo. Non sono stati riscontrati effetti rilevanti nei livelli ormonali nello studio con 50 mg di fluconazolo, mentre alla dose di 200 mg/die, le AUC di etinilestradiolo e di levonorgestrel erano aumentate rispettivamente del 40% e del 24%. È perciò improbabile che l’uso di una dose multipla di fluconazolo a queste dosi abbia un effetto sull’efficacia del contraccettivo orale combinato. Ivacaftor: la somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza trans-membrana della fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato di 3 volte l’esposizione a ivacaftor e di 1,9 volte l’esposizione a idrossimetil-ivacaftor (M1). Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati dell’isoenzima CYP3A, come fluconazolo e eritromicina, si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor a 150 mg al giorno.

Gravidanza Uno studio osservazionale ha indicato un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne trattate con fluconazolo durante il primo trimestre. Sono stati riferiti casi di anomalie congenite multiple (inclusi brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, ricurvamento femorale e sinostosi radio-omerale) nei neonati le cui madri hanno ricevuto la terapia per almeno tre o più mesi con dosaggi elevati (400-800 mg/die) di fluconazolo per coccidioidomicosi. Il rapporto tra l’uso del fluconazolo e questi eventi non è chiaro. I dati di diverse migliaia di donne in gravidanza trattate con una dose cumulativa di ≤ 150 mg di fluconazolo, somministrato nel primo trimestre, non mostrano alcun aumento del rischio complessivo di malformazioni nel feto. In un ampio studio di coorte osservazionale, l'esposizione del primo trimestre al fluconazolo orale è stata associata a un piccolo aumento del rischio di malformazioni muscoloscheletriche, corrispondente a circa 1 caso in più ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative ≤450 mg rispetto alle donne trattate con azoli topici e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era 1,29 (95% CI 1,05-1,58) per 150 mg di fluconazolo orale e 1,98 (95% CI 1,23-3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo. Gli studi sugli animali hanno dimostrato la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Fluconazolo a dosi standard e in terapie a breve termine non deve essere utilizzato in gravidanza, salvo se chiaramente necessario. Fluconazolo ad alti dosaggi e/o in regimi prolungati non deve essere utilizzato durante la gravidanza, eccetto per infezioni potenzialmente pericolose per la vita. Allattamento Fluconazolo passa nel latte materno per raggiungere concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedere paragrafo 5.2). Dopo la somministrazione di una singola dose di 150 mg, l’allattamento può essere continuato. L’allattamento al seno non è raccomandato dopo l’uso ripetuto o la somministrazione di dosaggi elevati di fluconazolo. I benefici dell’allattamento in termini di sviluppo e salute devono essere considerati con i bisogni clinici della madre relativamente all’assunzione di Fluconazolo Accord, nonché ai potenziali eventi avversi derivanti dalla somministrazione di Fluconazolo Accord o dalla condizione materna preesistente sul neonato in allattamento. Fertilità Fluconazolo non ha influito sulla fertilità dei ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

Sono stati riferiti casi di sovradosaggio con fluconazolo e sono stati riferiti contemporaneamente allucinazioni e comportamento paranoico. In caso di sovradosaggio, può essere adeguato il trattamento sintomatico (con misure di supporto e lavanda gastrica, se necessario). Fluconazolo viene escreto in gran parte nelle urine; il volume di diuresi forzata aumenta probabilmente la velocità di eliminazione. Una seduta di emodialisi di tre ore riduce i livelli plasmatici del 50% circa.

È stata segnalata una reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) correlata al trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse segnalate più frequentemente (>1/10) sono cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue e rash. Sono state osservate e segnalate le seguenti reazioni avverse durante il trattamento con fluconazolo con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

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