Femoston 2/10, compresse rivestite con film – 10 1 blister 14 compresse + 14 compresse

14 compresse, ciascuna contenente 2 mg di 17β-estradiolo (come emiidrato) e 14 compresse, ciascuna contenente 2 mg di 17β-estradiolo (come emiidrato) e 10 mg di didrogesterone. Eccipienti con effetto noto: lattosio monoidrato 118,2 mg (compressa rivestita con film rosso-mattone) e 109,4mg (compressa rivestita con film gialla). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, ipromellosa, amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa:

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per i sintomi da carenza estrogenica in donne in postmenopausa, da più di 6 mesi. Prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi (vedi anche paragrafo 4.4). L’esperienza relativa al trattamento di donne oltre i 65 anni è limitata.

- Cancro della mammella accertato, pregresso o sospetto - Neoplasie estrogeno-dipendenti accertate o sospette (ad es. cancro dell’endometrio) - Sanguinamento genitale di origine non accertata - Iperplasia endometriale non trattata - Tromboembolismo venoso pregresso o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) - Disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, di proteina S o di antitrombina, vedi paragrafo 4.4) - Patologia tromboembolica arteriosa attiva o recente (ad es. angina, infarto miocardico) - Epatopatia acuta o storia di epatopatia, qualora gli indici di funzionalità epatica non si siano normalizzati - Porfiria - Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1

Femoston 2/10 è una TOS per uso orale da assumere secondo uno schema continuo sequenziale. L’estrogeno è dosato continuamente. Il progesterone è aggiunto per gli ultimi 14 giorni del ciclo di 28 giorni, in maniera consecutiva. Il trattamento inizia con 1 compressa rosso-mattone al giorno per i primi 14 giorni seguita da 1 compressa gialla per i successivi 14 giorni, come indicato sul retro del blister. Femoston 2/10 deve essere assunto continuamente senza interruzione tra le confezioni. Per iniziare e proseguire il trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere impiegata la dose più bassa efficace per un periodo che sia il più breve possibile (vedi anche paragrafo 4.4). In generale, il trattamento combinato sequenziale deve iniziare con Femoston 1/10. In relazione alla risposta clinica, il dosaggio può successivamente essere adattato su base individuale. Le pazienti in trattamento con un regime ciclico o sequenziale continuo devono completare il ciclo di terapia di 28 giorni per poi iniziare il trattamento con Femoston 2/10. Le pazienti che provengono da un’altra terapia combinata continua, possono iniziare il trattamento in qualsiasi momento. Se si è dimenticato di assumere una dose, si deve assumere la compressa dimenticata prima possibile. Se sono già trascorse più di 12 ore, si deve continuare con la dose successiva senza assumere la compressa dimenticata. La probabilità di sanguinamenti interciclo o spotting può essere aumentata. Femoston 2/10 può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. Popolazione pediatrica: Non ci sono indicazioni pertinenti per l’uso di Femoston 2/10 nella popolazione pediatrica.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influiscano negativamente sulla qualità di vita. Si deve comunque effettuare almeno ogni anno una accurata valutazione dei rischi e dei benefici e la terapia deve proseguire solo nel caso in cui i benefici superino i rischi. Prove relative ai rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitate. Ad ogni modo, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto dei rischi e dei benefici per queste donne può essere più favorevole rispetto alle donne più anziane. Esame medico/controlli Prima di iniziare o ricominciare una TOS, è opportuno disporre di una anamnesi personale e familiare completa. Su tale base sarà condotto l’esame fisico (compreso quello pelvico e del seno) e la valutazione delle controindicazioni e delle avvertenze per l’uso della terapia. Durante il trattamento si consigliano controlli periodici con frequenza e caratteristiche adattate alle esigenze individuali della donna. Le pazienti devono essere avvertite di riferire al proprio medico o al personale sanitario modificazioni avvertite nel seno (vedi “Cancro mammario” di seguito). Si deve inoltre effettuare un accurato monitoraggio del seno, compresa una appropriata diagnosi per immagine, es. una mammografia, in accordo con i programmi di controllo attualmente in uso, modificati in rapporto alle necessità cliniche individuali. Condizioni che richiedono una supervisione La paziente deve essere accuratamente controllata se si instaura, si è verificata in passato, e/o si è aggravata durante la gravidanza o durante precedenti trattamenti ormonali una delle condizioni di seguito indicate. Va presa in considerazione la possibilità che tali condizioni possano ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Femoston 2/10, in particolare: - Leiomiomi (fibromi uterini) o endometriosi - Fattori di rischio per disordini tromboembolici (vedi oltre) - Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. ereditarietà di 1° grado per cancro mammario - Ipertensione - Malattie epatiche (ad es. adenomi epatici) - Diabete mellito con o senza compromissione vascolare - Colelitiasi - Emicrania o cefalea (severa) - Lupus eritematoso sistemico - Storia di iperplasia endometriale (vedi oltre) - Epilessia - Asma - Otosclerosi - Meningioma Motivi per l’immediata sospensione della terapia La terapia deve essere interrotta se compare una controindicazione e nelle seguenti situazioni: - Ittero o deterioramento della funzione epatica - Aumento significativo della pressione arteriosa - Esordio di cefalea tipo emicrania - Gravidanza Iperplasia endometriale e carcinoma • Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale nelle pazienti con utero integro, aumenta quando gli estrogeni sono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento riscontrato di rischio di cancro endometriale tra le utilizzatrici di solo estrogeno varia da 2 a 12 volte in più rispetto alle donne che non lo utilizzano, a seconda della durata del trattamento e del dosaggio dell’estrogeno (vedi paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Dopo l’interruzione del trattamento il rischio rimane elevato per almeno 10 anni. • L’aggiunta di un progestinico somministrato ciclicamente per almeno 12 giorni al mese su un ciclo di 28 giorni o una terapia combinata continua estrogeno-progestinica nelle pazienti non isterectomizzate può prevenire il rischio eccessivo associato ad una TOS con soli estrogeni. • Sanguinamenti interciclo e spotting possono verificarsi durante i primi cicli di trattamento. Se compaiono sanguinamenti interciclo o spotting dopo un certo periodo di tempo dall’inizio della terapia o continuano dopo l’interruzione del trattamento, va approfondita la causa, utilizzando anche la biopsia endometriale per escludere neoplasie dell’endometrio. Cancro mammario Evidenze generali dimostrano un aumento del rischio di cancro mammario nelle pazienti che assumono una TOS combinata estrogeno-progestinica o anche solo estrogenica, che dipende dalla durata del trattamento con una TOS. Terapia combinata estrogeno-progestinica: • Lo studio randomizzato, controllato verso placebo, “Women’s Health Initiative study” (WHI), e una metanalisi di studi epidemiologici prospettici concordano nell’individuazione di un aumentato rischio di diagnosi di cancro mammario in donne in trattamento con la TOS combinata a base di estrogeni e progestinici che compare dopo circa 3 (1-4) anni (vedi paragrafo 4.8). Terapia a base di soli estrogeni: • Lo studio WHI ha dimostrato che il rischio di cancro mammario nelle donne isterectomizzate in trattamento con TOS a base di soli estrogeni, non aumenta. Studi osservazionali hanno riportato per lo più un leggero aumento del rischio di una diagnosi di cancro mammario che è più basso di quello riscontrato nelle utilizzatrici di terapie combinate a base di estrogeni-progestinici (vedi paragrafo 4.8). I risultati derivanti da un’ampia metanalisi hanno dimostrato che, dopo l’interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo. La TOS, soprattutto il trattamento estroprogestinico, aumenta la densità mammografica che può influenzare negativamente la diagnosi radiologica del cancro mammario. Cancro dell’ovaio Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella. L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedi paragrafo 4.8). Tromboembolismo venoso • La TOS è associata ad un rischio da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La possibilità che si verifichi tale evento è più alta nel primo anno di TOS che non successivamente (vedi paragrafo 4.8). • Le pazienti con stati noti di trombofilia hanno un aumentato rischio di TEV e la TOS può aumentare questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in queste pazienti (vedi paragrafo 4.3). • I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV includono l’uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici importanti, immobilizzazioni prolungate, obesità (indice di massa corporea >30 kg/m²), periodo di gravidanza/post-parto, lupus eritematoso sistemico (LES), e cancro. Non vi è consenso circa il possibile ruolo delle vene varicose nell’ambito della TEV. Come in tutte le pazienti in condizioni post-operatorie, deve essere data un’attenzione scrupolosa alle misure di profilassi per prevenire la TEV post-chirurgica. Quando l’immobilizzazione prolungata segue un intervento di chirurgia rilevante, si raccomanda la temporanea sospensione della TOS per un periodo di 4-6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento potrà riprendere dopo la completa mobilizzazione della paziente. • Nelle pazienti senza storia personale di TEV ma con un parente di primo grado con una pregressa trombosi in giovane età, i controlli devono essere proposti dopo un attento consulto riguardo i propri limiti (solo una parte dei problemi dovuti alla trombofilia possono essere identificati dai controlli). Se nei membri della famiglia viene identificato un difetto dovuto alla trombofilia isolato con la trombosi, o se il problema è grave (ad es. antitrombina, proteina S, o carenza di proteina C o una combinazione di problemi), la TOS è controindicata. • Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio nell’utilizzo della TOS. • Se la TEV si verifica dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di contattare immediatamente il loro medico se avvertono sintomi potenziali di tromboembolia (es. edema dolorante ad una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea). Coronaropatia (CAD) Non vi è evidenza, in base a studi clinici controllati randomizzati, di protezione da infarto del miocardio in donne con o senza coronopatia, in trattamento con TOS combinata a base di estrogeni-progestinici o a base di soli estrogeni. Terapia combinata a base di estrogeni-progestinici: Il rischio relativo di CAD durante l’uso di TOS combinata a base di estrogeni-progestinici è leggermente aumentato. Il rischio assoluto ai livelli iniziali di CAD è fortemente dipendente dall’età, il numero di casi addizionali di CAD dovuti all’utilizzo di estrogeni-progestinici è molto basso nelle donne in salute vicino alla menopausa, ma aumenta con l’avanzare dell’età. Terapia a base di soli estrogeni: Dati provenienti da studi clinici controllati randomizzati non evidenziano un aumentato rischio di CAD nelle pazienti isterectomizzate in trattamento con terapia a base di soli estrogeni. Ictus ischemico La terapia combinata a base di estrogeni-progestinici e quella a base di soli estrogeni sono associate ad un aumento fino a 1,5 volte maggiore del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o il momento in cui si raggiunge la menopausa. Ad ogni modo, poiché il rischio di ictus ai livelli iniziali è fortemente dipendente dall’età, il rischio generale di ictus nelle pazienti in trattamento con TOS aumenta con l’avanzare dell’età (vedi paragrafo 4.8). Aumenti dell’ALT Negli studi clinici con il regime di associazione contro il virus dell’epatite C (HCV) costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Inoltre, anche in pazienti trattate con glecaprevir/pibrentasvir, sono stati osservati aumenti di ALT in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir. Vedere paragrafo 4.5. Altre condizioni - Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi e quindi le pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere attentamente controllate. - Donne con ipertrigliceridemia devono essere strettamente controllate durante la terapia estrogenica sostitutiva od ormonale sostitutiva, poiché in corso di terapia estrogenica sono stati riportati rari casi di elevato aumento dei livelli dei trigliceridi tali da indurre pancreatiti. - Gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema ereditario e acquisito. - Gli estrogeni determinano l’aumento della globulina che lega l’ormone tiroideo (TBG), portando all’aumento dell’ormone tiroideo totale, misurato con la proteina che lega lo iodio (PBI), dei livelli del T4 (su colonna o con metodo radio-immunologico) o dei livelli del T3 (con metodo radio-immunologico). L’assorbimento su resina del T3 è ridotto, riflettendo l’aumento della TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libero non risultano modificate. Altre proteine di legame possono risultare aumentate nel siero, ad es. la globulina che lega l’ormone corticoide (CBG), la globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG), causando rispettivamente l’aumento dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali circolanti. La concentrazione di ormoni liberi o biologicamente attivi non risulta modificata. Altre proteine plasmatiche possono risultare aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa- 1-antitripsina, ceruloplasmina). - La TOS non migliora le funzioni cognitive. Vi è qualche evidenza di un aumento del rischio di probabile demenza in donne che abbiano iniziato una TOS combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni. - Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. - Questo trattamento combinato di estrogeni-progestinici non è un contraccettivo.

Non sono stati eseguiti studi sulle interazioni. L’efficacia di estrogeni e progestinici può essere ridotta: - Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze in grado di causare induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in particolare degli enzimi del citocromo P450, quali gli anticonvulsivanti (ad es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) ed anti-infettivi (ad es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). - Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come potenti inibitori, al contrario mostrano proprietà inducenti, quando utilizzati in concomitanza con gli ormoni steroidei. - Preparazioni erboristiche contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono aumentare il metabolismo di estrogeni e progestinici. - Dal punto di vista clinico, l’aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può comportare una riduzione del loro effetto e modifiche nel profilo del sanguinamento uterino. Interazioni farmacodinamiche Negli studi clinici con il regime terapeutico di associazione contro l’HCV costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir e con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza Femoston 2/10 non è indicato in gravidanza. Se si instaura una gravidanza durante la somministrazione di Femoston 2/10, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Non vi sono dati adeguati sull’uso di estradiolo/didrogesterone in donne in gravidanza. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici, relativi all’esposizione involontaria del feto agli estrogeni e progestinici, non indicano effetti teratogenici o fetotossici. Allattamento Femoston 2/10 non è indicato durante l’allattamento. Fertilità Femoston 2/10 non è indicato durante il periodo fertile.

Sia l’estradiolo sia il didrogesterone sono sostanze con bassa tossicità. In caso di sovradosaggio possono verificarsi sintomi quali nausea, vomito, dolorabilità mammaria, capogiro, dolore addominale, sonnolenza/affaticamento e ritardo del ciclo mestruale. È improbabile che si renda necessario un trattamento specifico o sintomatico. Popolazione pediatrica: Questa informazione è applicabile anche nel caso di sovradosaggio nei bambini.

I più comuni effetti indesiderati riscontrati in pazienti trattate con estradiolo/didrogesterone durante studi clinici sono: cefalea, dolore addominale, dolore/dolorabilità mammaria e dolore alla schiena. Nel corso di studi clinici (n=4929) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con una frequenza di seguito indicata: * Effetti indesiderati riportati da segnalazioni spontanee non osservati negli studi clinici sono stati attribuiti con la frequenza "rara":

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