Femity, 50 microgrammi/7 microgrammi/24 ore cerotto transdermico – 1,5 mg/0,525 mg cerotti transdermici 1 scatola da 4 bustine

Ogni cerotto contiene 1,5 mg di estradiolo emiidrato e 0,525 mg di levonorgestrel in una superficie di 15 cm², che rilascia 50 microgrammi di estradiolo e 7 microgrammi di levonorgestrel nelle 24 ore. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Strato esterno: Foglio di polietilene tereftalato (PET). Matrice adesiva: Copolimero stirene-isoprene-stirene, esteri gliceridi di resine completamente idrogenate. Film protettivo: Foglio di polietilene tereftalato (PET) siliconizzato.

Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) indicata per i sintomi da carenza di estrogeni in donne in postmenopausa da più di un anno. L’esperienza nel trattamento di donne d’età superiore ai 65 anni è limitata.

- carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato; - tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma endometriale) sospetti o accertati; - sanguinamento genitale non diagnosticato; - iperplasia endometriale non trattata; - tromboembolismo venoso idiopatico in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare); - disturbi trombofilici accertati (ad es. carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere paragrafo 4.4); - malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico); - epatopatia acuta o pregressa finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma; - ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualunque degli eccipienti; - porfiria.

Per uso transdermico. Femity deve essere applicato una volta alla settimana, cioè ogni cerotto deve essere sostituito ogni 7 giorni. Femity è una terapia ormonale sostitutiva (TOS) combinata continua, senza un periodo d’interruzione: quando un cerotto viene rimosso, il successivo viene applicato immediatamente. Dimenticare di sostituire il cerotto secondo lo schema suggerito può aumentare la probabilità di emorragie da rottura o spotting. Nelle donne con amenorrea e che non fanno uso di TOS o in quelle che provengono da una TOS combinata continua con un’altra specialità, il trattamento con Femity può essere iniziato in qualsiasi giorno. Nelle donne che provengono da TOS sequenziali, il trattamento deve iniziare subito dopo la fine dell’emorragia da sospensione. Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi postmenopausali deve essere usata la più bassa dose efficace per la durata più breve (vedere anche paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Femity deve essere applicato su cute sana, asciutta, pulita, (non irritata o con escoriazioni), non trattata con creme, lozioni o altri prodotti oleosi. Femity deve essere applicato in un'area cutanea senza grosse pieghe, vale a dire glutei o fianchi e non soggetta a sfregamento da parte dei vestiti (evitare il punto vita e anche d’indossare vestiti stretti che possono far staccare il cerotto transdermico). Femity non deve essere applicato sul seno o nelle sue immediate vicinanze. È consigliabile evitare di applicarlo nello stesso punto due volte di seguito. Tra due applicazioni nello stesso sito deve intercorrere almeno una settimana. Dopo aver aperto la busta, una metà del foglio protettivo deve essere staccata, facendo attenzione a non toccare con le dita la parte adesiva del cerotto transdermico. Il cerotto deve quindi essere applicato direttamente sulla pelle. Dopo, l’altra metà del foglio protettivo deve essere staccata ed il cerotto premuto con forza con il palmo della mano per almeno 30 secondi, in particolare sui bordi. La pressione e il calore della mano sono essenziali per assicurare la massima adesività del cerotto. È possibile fare una doccia o un bagno senza rimuovere il cerotto transdermico. Nel caso in cui quest’ultimo si dovesse staccare prematuramente, cioè prima del settimo giorno (a causa di intensa attività fisica, eccessiva sudorazione, anomalo strofinamento degli indumenti), si deve applicare un nuovo cerotto (per aiutare la compliance si consiglia che la paziente continui, poi, a cambiare il cerotto nel giorno prefissato). Una volta applicato, evitare che il cerotto transdermico sia esposto alla luce diretta del sole. La rimozione del cerotto transdermico deve essere eseguita lentamente per evitare d’irritare la pelle. Nel caso in cui un po' di adesivo rimanesse sulla pelle, questo, di solito, può essere tolto strofinando delicatamente con una crema o una lozione oleosa. Dopo la rimozione Femity deve essere piegato in due (con la superficie adesiva all’interno) ed eliminato utilizzando un normale contenitore domestico per la raccolta dei rifiuti solidi.

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influenzino negativamente la qualità della vita. In tutti i casi deve essere effettuata almeno annualmente un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici e la TOS deve essere protratta solo fino a quando i benefici superino i rischi. L’evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. Tuttavia, dato il basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il bilancio tra benefici e rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto a quello per le donne più anziane. Esame medico/follow-up Prima d’iniziare o di riprendere una TOS si deve effettuare una completa anamnesi medica personale e familiare. Gli esami fisici (inclusi quelli pelvici e mammari) devono essere condotti tenendo presente l'anamnesi, le controindicazioni e le avvertenze per l’uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne devono essere informate su quali mutamenti del seno devono essere segnalati al proprio medico curante o al personale sanitario (vedere "Cancro al seno" più avanti). Devono essere eseguite indagini cliniche, comprese quelle diagnostiche per immagini appropriate come ad es. la mammografia, secondo i protocolli di screening correntemente accettati, modificati in base alle necessità cliniche del singolo caso. Condizioni che richiedono uno stretto controllo medico Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o si sia aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo medico. Si deve tenere presente che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Femity, in particolare: • leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi; • fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); • fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. ereditarietà di primo grado per carcinoma mammario); • ipertensione; • epatopatie (es. adenoma epatico); • diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; • colelitiasi; • emicrania o cefalea (grave); • lupus eritematoso sistemico; • anamnesi d'iperplasia endometriale (vedere di seguito); • epilessia; • asma; • otosclerosi. Indicazioni per un'immediata sospensione del trattamento.Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l'esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi: • ittero o alterazione della funzionalità epatica; • aumento significativo della pressione arteriosa; • nuovo attacco di cefalea tipo emicrania; • gravidanza. Iperplasia endometriale e carcinoma. • Nelle donne con utero intatto, il rischio d’iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati in monoterapia per periodi prolungati. L’aumento segnalato del rischio di carcinoma endometriale tra le donne che utilizzano solo estrogeni è da 2 a 12 volte superiore a confronto con quello delle donne che non ne fanno uso, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio rimane elevato per almeno 10 anni. • L’aggiunta ciclica di un progestinico per almeno 12 giorni al mese/28 giorni per ciclo o la terapia continua combinata estroprogestinica nelle donne non isterectomizzate previene il rischio in eccesso associato alla TOS a base di soli estrogeni. • Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio del trattamento, o continuano dopo la sua sospensione, ne deve essere ricercata la causa, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell'endometrio. Cancro della mammella. I dati in generale dimostrano un aumento di rischio del cancro alla mammella in donne che seguono una TOS combinata di estro-progestinici o a base di solo estrogeno, dipendente dalla durata di assunzione della TOS. Terapia combinata estro-progestinica La sperimentazione randomizzata, controllata con placebo, lo studio Women’s Health Initiative (WHI), e una metanalisi di studi epidemiologici prospettici concordano nel riscontrare un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che assumono estro-progestinici combinati per la TOS, il quale diventa evidente dopo circa una media di 3 (1-4) anni (vedere paragrafo 4.8). Terapia a base di soli estrogeni Lo studio WHI non ha registrato alcun aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne sottoposte a isterectomia che assumono la TOS a base di soli estrogeni. Gli studi osservazionali hanno segnalato principalmente un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro della mammella che è inferiore a quello riscontrato nelle donne che assumono associazioni di estrogeno-progestinico (vedere paragrafo 4.8). I risultati derivanti da un’ampia metanalisi hanno dimostrato che, dopo l’interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo. La TOS, specialmente il trattamento combinato estroprogestinico, aumenta la densità delle immagini alla mammografia che può interferire negativamente con l’individuazione radiologica del cancro al seno. Cancro dell’ovaio Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella. L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Tromboembolismo venoso. • La TOS è associata a un rischio da 1.3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di un evento simile è più probabile nel primo anno di TOS rispetto ai successivi (vedere paragrafo 4.8). • Le pazienti con stati trombofilici accertati hanno un rischio aumentato di TEV e la TOS può aggiungersi a questo rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3). • I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono uso di estrogeni, età avanzata, intervento di chirurgia maggiore, immobilità prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/periodo postpartum, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste unanimità di pareri sul possibile ruolo svolto dalle vene varicose nella TEV. Come per tutti i pazienti in fase postoperatoria, devono essere prese in considerazione misure profilattiche per evitare una TEV dopo l'intervento. Se l'intervento di chirurgia elettiva deve essere seguito da un’immobilizzazione prolungata, si consiglia di interrompere temporaneamente la TOS da 4 a 6 settimane prima. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando la donna non è stata completamente mobilizzata. • Nelle donne senza alcuna storia personale di TEV ma con un parente di primo grado con una storia di trombosi in età giovane, può essere offerto uno screening dopo attenta valutazione in merito alle sue limitazioni (lo screening permette di identificare solo una parte dei difetti trombofilici). Qualora venga identificato un difetto trombofilico correlato alla trombosi nei membri familiari o se il difetto è ‘grave’ (ad es. carenze di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di difetti), la TOS è controindicata. • Le donne già in trattamento con una terapia anticoagulante cronica devono essere sottoposte a un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi correlati all’uso della TOS. • Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia, l'assunzione del farmaco deve essere sospesa. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. gonfiore doloroso ad una gamba, improvviso dolore toracico, dispnea). Coronaropatie. • Da studi controllati randomizzati non vi è evidenza di una protezione contro l’infarto miocardico nelle donne con o senza coronaropatia in essere che hanno ricevuto una TOS combinata estroprogestinica o a base di soli estrogeni. Il rischio relativo di coronaropatia durante l’uso di una TOS combinata estroprogestinica è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto di coronaropatie al basale dipende in misura elevata dall’età, il numero di casi supplementari di coronaropatie dovute all’uso di estroprogestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenta con l’avanzare dell’età. Ictus ischemico. • La terapia combinata estroprogenistica e la terapia a base di soli estrogeni sono associate a un aumento di 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non varia con l’età o con il tempo intercorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus al basale dipende in misura elevata dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che usano una TOS aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.8). Altre condizioni. • Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto le pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente monitorate. • Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante la terapia estrogenica o la TOS poiché in questa condizione sono stati riportati rari casi di notevoli aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica. • Gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema ereditario e acquisito. • Gli estrogeni aumentano i livelli della globulina legante l'ormone tiroideo (TBG), con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato come iodio legato a proteina (PBI), i livelli di T4 (metodo su colonna o RIA) o i livelli di T3 (metodo RIA). L'uptake su resina di T3 è ridotto, riflettendo l'aumento di TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 libere non sono modificate. Nel siero altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa 1 antitripsina, ceruloplasmina). • La TOS non migliora le funzioni cognitive. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la TOS combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni. Aumenti ALT Negli studi clinici con il regime di associazione contro il virus dell’epatite C (HCV) costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Inoltre, anche in pazienti trattate con glecaprevir/pibrentasvir, sono stati osservati incrementi di ALT in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir. Vedere paragrafo 4.5.

Il metabolismo di estrogeni e progestinici può essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà d'induzione quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe contenenti l'Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici. Alla somministrazione transdermica, si evita l’effetto di primo passaggio nel fegato e, di conseguenza, la TOS a base di estrogeni e progestinici, applicati per tale via, potrebbero essere meno influenzati dagli induttori enzimatici, rispetto agli ormoni orali. Clinicamente un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti ridotti e variazioni dei cicli mestruali. Interazioni farmacodinamiche Negli studi clinici con il regime terapeutico di associazione contro l’HCV costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza Femity è controindicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante l'utilizzo di Femity, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Da un punto di vista clinico, i dati su un ampio numero di gravidanze durante trattamento non indicano effetti avversi del levonorgestrel sul feto. Ad oggi, i risultati della maggior parte degli studi epidemiologici relativi all’involontaria esposizione fetale alla combinazione di estrogeni + progestinici, non indicano alcun effetto teratogeno o fetotossico. Allattamento Femity non è indicato durante l’allattamento.

Con questo metodo di somministrazione il sovradosaggio è improbabile. I segni di sovradosaggio sono, generalmente, tensione mammaria, gonfiore pelvico/addominale, ansia, irritabilità, nausea e vomito. Se questi sintomi dovessero verificarsi, si devono rimuovere i cerotti transdermici.

Nelle sperimentazioni cliniche, durante trattamento con Femity, gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati (> 10%) erano reazioni che si manifestavano nel sito d’applicazione del cerotto, tensione mammaria ed emorragie o spotting. Le reazioni nel sito di applicazione erano per lo più reazioni cutanee di lieve entità e, solitamente, scomparivano nel giro di 2 o 3 giorni dalla rimozione del cerotto. Nella maggioranza dei casi la tensione mammaria era riferita come lieve o moderata e tendeva a ridursi nel corso del trattamento. Altri possibili effetti sistemici indesiderati sono quelli comunemente osservati con gli estro-progestinici.

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