Extavia 250 microgrammi/ml, polvere e solvente per soluzione iniettabile – 250 mcg/ml polvere e solvente soluzione iniettabile uso sottocutaneo polvere: flaconcino (vetro) solvente: siringa preriempita (vetro) polvere: 3 ml solvente: 1,2 ml 15 flaconcini

Extavia contiene 300 microgrammi (9,6 milioni di UI) di interferone beta-1b ricombinante per flaconcino*. Dopo ricostituzione, ciascun ml contiene 250 microgrammi (8,0 milioni di UI) di interferone beta-1b ricombinante. * prodotto per ingegneria genetica da un ceppo di Escherichia coli. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere Albumina umana Mannitolo (E421) Solvente Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili

Extavia è indicato per il trattamento di: • Pazienti che abbiano manifestato un singolo evento demielinizzante con un processo infiammatorio attivo abbastanza grave da giustificare il trattamento con corticosteroidi per via endovenosa, per i quali siano state escluse altre diagnosi, e che siano considerati ad alto rischio per lo sviluppo di una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1). • Pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente caratterizzata da due o più recidive nell’arco degli ultimi due anni. • Pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva con malattia in fase attiva, evidenziata da recidive.

- Ipersensibilità all’interferone beta naturale o ricombinante, all’albumina umana o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Pazienti che presentano una grave depressione e/o ideazione suicida (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). - Pazienti con scompenso epatico (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8).

La terapia con Extavia va iniziata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia. Posologia Adulti e adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni La dose raccomandata di Extavia è di 250 microgrammi (8,0 milioni di UI), contenuti in 1 ml di soluzione ricostituita (vedere paragrafo 6.6), da iniettare sottocute a giorni alterni. In generale si raccomanda la titolazione della dose all’inizio del trattamento. Si consiglia di cominciare con 62,5 microgrammi (0,25 ml) per via sottocutanea a giorni alterni e di aumentare lentamente la dose fino a raggiungere 250 microgrammi (1,0 ml) a giorni alterni (vedere Tabella A). Il periodo di titolazione può essere modificato in caso di comparsa di una qualsiasi reazione avversa significativa. Per ottenere una buona efficacia è opportuno arrivare ad una dose di 250 microgrammi (1,0 ml) a giorni alterni. Tabella A Schema di titolazione*

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Disturbi del sistema immunitario La somministrazione di citochine a pazienti con preesistente gammopatia monoclonale è stata associata con lo sviluppo della sindrome da alterata permeabilità capillare sistemica, con sintomatologia shock-simile ed esito fatale. Patologie dell’apparato gastrointestinale Durante l’uso di Extavia sono stati osservati casi di pancreatite, spesso associata a ipertrigliceridemia. Patologie del sistema nervoso Extavia deve essere somministrato con prudenza nei pazienti che presentano o che hanno presentato disturbi depressivi, in particolare in quelli con precedenti di ideazione suicida (vedere paragrafo 4.3). È noto che la depressione e l’ideazione suicida si manifestano più frequentemente nei pazienti affetti da sclerosi multipla e in associazione all’uso di interferone. I pazienti in trattamento con Extavia devono segnalare immediatamente qualsiasi sintomo di depressione e/o ideazione suicida al medico. I pazienti che manifestino depressione devono essere strettamente monitorati durante la terapia con Extavia e trattati adeguatamente. Deve essere considerata la sospensione del trattamento con Extavia (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.8).Extavia deve essere somministrato con cautela nei pazienti con pregressa storia di convulsioni, nei pazienti in trattamento con antiepilettici, e in particolare nei pazienti con epilessia che non sono adeguatamente controllati con antiepilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Poiché questo medicinale contiene albumina umana, può comportare un rischio potenziale di trasmissione di malattie virali. Il rischio di trasmissione della malattia di Creutzfeld-Jacob (CJD) non può essere escluso. Test di laboratorio Nei pazienti con pregressa storia di disfunzione tiroidea si raccomanda di eseguire test di funzionalità tiroidea regolarmente o secondo indicazione clinica. Prima di iniziare il trattamento con Extavia e ad intervalli regolari in corso di terapia, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per il monitoraggio di pazienti con sclerosi multipla devono essere effettuati una conta completa delle cellule ematiche ed una conta leucocitaria differenziale, una conta delle piastrine ed esami chimici del sangue, tra cui i test di funzionalità epatica (ad es. aspartato aminotransferasi o transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT), alanina aminotransferasi o transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT) e gamma glutamiltransferasi), da ripetere poi periodicamente in assenza di sintomi clinici. I pazienti con anemia, trombocitopenia o leucopenia (da sole o in qualsiasi combinazione) possono richiedere un monitoraggio più accurato della conta completa delle cellule ematiche, associata a conta differenziale e piastrinica. I soggetti che vanno incontro a neutropenia dovranno essere accuratamente monitorati per la possibile insorgenza di febbre o di infezioni. Si sono avute segnalazioni di trombocitopenia con notevole diminuzione della conta piastrinica. Patologie epatobiliari Aumenti asintomatici delle transaminasi sieriche, nella maggior parte dei casi leggere e transitorie, si sono verificati comunemente in pazienti trattati con Extavia durante gli studi clinici. Come per gli altri interferoni beta, casi di gravi lesioni epatiche, inclusa insufficienza epatica, sono stati riportati in pazienti trattati con Extavia. Gli eventi più gravi si sono presentati spesso in pazienti esposti ad altri medicinali o sostanze note per essere associate con epatotossicità o in presenza di condizione medica di comorbidità (per esempio malattia maligna metastatica, infezione grave e sepsi, abuso di alcool). I pazienti devono essere controllati per i sintomi di lesione epatica. Il riscontro di un innalzamento delle transaminasi sieriche richiede attenta sorveglianza ed analisi. Si raccomanda di prendere in considerazione la sospensione del trattamento con Extavia in caso di incremento significativo dei livelli o di presenza contemporanea di sintomi clinici, come ad esempio l’ittero. In assenza di evidenza clinica di un danno epatico e dopo normalizzazione dei livelli degli enzimi epatici, si può considerare di riprendere il trattamento effettuando un appropriato monitoraggio delle funzioni epatiche. Microangiopatia trombotica (TMA) Sono stati segnalati casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitico uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse settimane a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza febbre, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche, l’aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l’effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è raccomandata l’interruzione immediata di Extavia. Patologie renali e urinarie Si raccomanda di usare cautela e di monitorare attentamente i pazienti con grave insufficienza renale qualora venga loro somministrato interferone beta. Sindrome nefrosica Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD), la glomerulonefrite membranoproliferativa (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi durante il trattamento e possono manifestarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti a maggior rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con Extavia. Patologie cardiache Extavia deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da preesistenti alterazioni cardiache. I pazienti con significativi disturbi cardiaci preesistenti, ad esempio insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica o aritmia, devono essere monitorati per il possibile peggioramento delle condizioni cardiache, in particolare all’inizio del trattamento con Extavia. Mentre Extavia non presenta nessuna tossicità cardiaca nota ad azione diretta, i sintomi della sindrome simil-influenzale associati agli interferoni beta possono rivelarsi stressanti per pazienti affetti da significativa malattia cardiaca preesistente. Durante il periodo successivo all’immissione in commercio molto raramente è stato riferito un peggioramento transitorio delle condizioni cardiache all’inizio della terapia con Extavia in soggetti con significativa malattia cardiaca preesistente. Sono stati riferiti casi di cardiomiopatia. Se ciò dovesse verificarsi e fosse sospettata una correlazione con Extavia, il trattamento deve essere interrotto. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Si possono riscontrare reazioni serie di ipersensibilità (reazioni acute gravi come broncospasmo, anafilassi e orticaria). In presenza di reazioni gravi, Extavia deve essere sospeso e va istituito un intervento medico appropriato. Nei pazienti in trattamento con Extavia (vedere paragrafo 4.8), è stata riferita la comparsa di necrosi nella sede di iniezione. Questa può essere estesa e può interessare lo strato muscolare così come lo strato adiposo causando quindi la formazione di cicatrici. Occasionalmente sono necessari lo sbrigliamento e, meno frequentemente, un innesto cutaneo e la guarigione può richiedere fino a 6 mesi. Si debbono avvertire i pazienti di consultare il proprio medico prima di continuare il trattamento con Extavia qualora notino fissurazioni cutanee che possono essere associate con gonfiore o fuoriuscita di liquido dalla sede di iniezione. Nei pazienti con lesioni multiple Extavia deve essere interrotto fino a guarigione avvenuta. I pazienti con lesioni singole possono continuare il trattamento con Extavia a condizione che la necrosi non sia troppo estesa, poiché alcuni pazienti hanno riscontrato la guarigione delle lesioni cutanee necrotiche mentre erano ancora in trattamento con Extavia. Per ridurre al minimo il rischio di necrosi nella sede di iniezione è necessario informare il paziente di: - adottare tecniche di iniezione in asepsi - alternare le sedi di iniezione ad ogni somministrazione. L’incidenza delle reazioni nella sede d’iniezione può essere ridotta con un autoiniettore. Nello studio pilota con pazienti che abbiano manifestato un singolo evento clinico indicativo di sclerosi multipla, è stato usato un autoiniettore nella maggior parte dei casi. Le reazioni e le necrosi nel sito d’iniezione sono state osservate con minore frequenza in questo studio che negli altri studi pilota. Le procedure di autoiniezione devono essere riverificate periodicamente specialmente nel caso in cui si siano verificate reazioni nella sede d’iniezione. Immunogenicità Come per tutte le proteine per uso terapeutico, è presente un potenziale di immunogenicità. In studi clinici controllati, sono stati raccolti campioni di siero ogni tre mesi per monitorare lo sviluppo di anticorpi ad Extavia. Nei differenti studi clinici controllati il 23% - 41% dei pazienti ha sviluppato un’attività sierica neutralizzante per l’interferone beta-1b confermata da almeno due titolazioni positive consecutive; il 43% - 55% di questi pazienti è passato a uno stato negativo stabile degli anticorpi (basato su due titolazioni negative consecutive) durante il successivo periodo di osservazione dello studio. Lo sviluppo di attività neutralizzante è associato ad una riduzione dell’efficacia clinica solo per quanto riguarda l’insorgenza di recidive. Alcune analisi suggeriscono che questa riduzione di efficacia possa essere più pronunciata nei pazienti con alti livelli di attività neutralizzante. Nello studio condotto con pazienti che abbiano manifestato un singolo evento clinico indicativo di una sclerosi multipla, l’attività neutralizzante misurata ogni 6 mesi è stata riscontrata almeno una volta nel 32% (89) dei pazienti trattati subito con Extavia; il 60% (53) di questi pazienti è risultato negativo sulla base dell’ultima valutazione effettuata entro cinque anni. Durante questo periodo lo sviluppo di un’attività neutralizzante è risultato associato ad un significativo aumento di nuove lesioni attive e del volume di lesioni T2 alla risonanza magnetica. Tuttavia questo non è sembrato essere associato alla riduzione dell’efficacia clinica (definita come tempo di sviluppo di una sclerosi multipla clinicamente definita (CDMS), tempo di progressione confermata alla EDSS e tasso di ricadute). Nuovi eventi avversi non sono stati associati allo sviluppo dell’attività neutralizzante. È stato dimostrato in vitro che Extavia ha una reazione crociata con l’interferone beta naturale. Tuttavia, ciò non è stato indagato in vivo e il suo significato clinico è incerto. Ci sono pochi e incoerenti dati su pazienti che hanno sviluppato attività neutralizzante e che hanno completato il trattamento con Extavia. La decisione se proseguire o meno il trattamento deve essere basata sull’andamento clinico della malattia piuttosto che sulla positività agli anticorpi neutralizzanti. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è praticamente “senza sodio”. Individui sensibili al lattice Il cappuccio copriago removibile della siringa preriempita di Extavia contiene un derivato del lattice di gomma naturale. Sebbene nel cappuccio non si rilevi alcuna traccia di lattice di gomma naturale, l’uso sicuro della siringa preriempita di Extavia non è stato studiato in individui sensibili al lattice e pertanto vi è un potenziale rischio di reazioni di ipersensibilità che non può essere completamente escluso.

Non sono stati effettuati studi d’interazione. L’effetto della somministrazione a giorni alterni di 250 microgrammi (8,0 milioni di UI) di Extavia sul metabolismo di farmaci in pazienti con sclerosi multipla non è noto. La somministrazione, per periodi fino a 28 giorni, di corticosteroidi o di ACTH per la terapia delle recidive è risultata ben tollerata dai soggetti in trattamento con Extavia. Data la mancanza di esperienza clinica, nei pazienti con sclerosi multipla l’uso concomitante di Extavia e di immunomodulatori diversi dai corticosteroidi o dall’ACTH è sconsigliato. È stato segnalato che gli interferoni riducono l’attività degli enzimi epatici dipendenti dal citocromo P450 nell’uomo e negli animali. È necessario essere prudenti nei casi in cui Extavia venga somministrato in associazione a farmaci che presentano un ristretto indice terapeutico e la cui clearance è largamente dipendente dal sistema del citocromo P450 epatico, ad esempio gli antiepilettici. Ulteriore cautela deve essere adottata in caso di associazione con farmaci che abbiano effetti sul sistema ematopoietico.

Gravidanza Numerosi dati (risultati ottenuti da più di 1000 gravidanze) derivanti dai registri del farmaco, dai registri nazionali e dall’esperienza post-marketing indica che non vi è un aumentato rischio di anomalie congenite maggiori in seguito ad esposizione prima del concepimento o ad esposizione durante il primo trimestre di gravidanza. Tuttavia la durata dell’esposizione durante il primo trimestre non è certa, poichè i dati sono stati raccolti quando l’uso di interferone beta era controindicato in gravidanza e il trattamento veniva probabilmente interrotto quando la gravidanza era già in corso e/o confermata. L’esperienza relativa all’esposizione durante il secondo e il terzo trimestre è molto limitata. I dati ottenuti sugli animali (vedere paragrafo 5.3) suggeriscono la possibilità di un aumentato rischio di aborto spontaneo. Il rischio di aborto spontaneo nelle donne in gravidanza esposte ad interferone beta non può essere adeguatamente valutato con i dati attualmente disponibili, ma i dati al momento non suggeriscono un aumento del rischio. Se clinicamente necessario, l’uso di Extavia può essere considerato durante la gravidanza. Allattamento Le limitate informazioni disponibili sul passaggio di inteferone beta-1b nel latte materno insieme alle caratteristiche chimico/fisiologiche di inteferone beta-1b suggeriscono che i livelli di inteferone beta1b escreti nel latte materno umano siano trascurabili. Non sono attesi effetti dannosi sul neonato allattato. Extavia può essere usato durante l’allattamento. Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

L’interferone beta-1b è stato somministrato a pazienti adulti portatori di neoplasia maligna a dosi individuali fino a 5.500 microgrammi (176 milioni di UI) per via endovenosa tre volte alla settimana senza che si siano verificati eventi avversi gravi che abbiano compromesso le funzioni vitali.

Riassunto del profilo di sicurezza All’inizio del trattamento le reazioni avverse sono comuni, ma generalmente queste diminuiscono con la prosecuzione del trattamento. Le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza comprendono un complesso sintomatologico simil-influenzale (febbre, brividi, artralgia, malessere generale, sudorazione, cefalea o mialgia), principalmente dovuti agli effetti farmacologici del medicinale. Dopo somministrazione di Extavia si sono verificate frequentemente reazioni nella sede di iniezione. Eritema, gonfiore, alterazioni del colorito della cute, infiammazione, dolore, ipersensibilità, necrosi e reazioni aspecifiche sono state associate significativamente al trattamento con 250 microgrammi (8,0 milioni di UI) di Extavia. In linea generale, si raccomanda una titolazione della dose all’inizio del trattamento al fine di aumentare la tollerabilità di Extavia (vedere paragrafo 4.2). I sintomi simil-influenzali possono essere ridotti anche con la somministrazione di medicinali antinfiammatori non steroidei. L’incidenza delle reazioni nel sito d’iniezione può essere ridotta con l’uso di un autoiniettore. Elenco delle reazioni avverse Nella seguente tabella viene usato il termine MedDRA più adatto per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le patologie correlate. Il seguente elenco di eventi avversi si basa sui risultati degli studi clinici (Tabella 1, eventi avversi e anomalie degli esami di laboratorio) e sull’osservazione dell’utilizzo di Extavia nel periodo successivo alla commercializzazione (Tabella 2, frequenze - quando note - basate su studi clinici aggregati (molto comune ≥1/10, comune ≥1/100, <1/10, non comune ≥1/1.000, <1/100, raro ≥ 1/10.000, <1/1.000, molto raro <1/10.000)). L’esperienza con Extavia in pazienti con sclerosi multipla (SM) è limitata, quindi gli eventi avversi che si verificano molto raramente possono non essere stati ancora osservati. Tabella 1 Eventi avversi e anomalie degli esami di laboratorio con valori di frequenza ≥10% e le rispettive percentuali inferiori al placebo; effetti indesiderati associati in maniera significativa <10% sulla base delle segnalazioni derivanti dagli studi clinici

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