Eve 0,03 mg/2 mg compresse rivestite con film etinilestradiolo clormadinone – 2 mg + 0,03 mg compresse rivestite con film 1×21 compresse in blister pvc/coc/pvdc/al

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 2 mg di clormadinone acetato e 0,03 mg di etinilestradiolo. Eccipiente con effetto noto: ciascuna compressa rivestita con film contiene 63,05 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo: Lattosio monoidrato; Magnesio stearato (Ph.Eur.); Amido di mais; Amido pregelatinizzato. Rivestimento: Olio di cotone idrogenato; Idrossipropilcellulosa; Ipromellosa; Talco; Titanio diossido (E171); Ossido di ferro rosso (E172).

Contraccettivo ormonale. La decisione di prescrivere EVE deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a EVE e quello associato ad altri COC (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere usati nelle seguenti condizioni. Inoltre EVE deve essere interrotto immediatamente nel caso uno di questi disturbi insorge durante la somministrazione: - Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV): • Tromboembolia venosa - TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP]); • Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S; • Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4); • Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). - Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA): • Tromboembolia arteriosa - tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris); • Malattia cerebrovascolare - ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA)); • Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante); • Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali; • Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come: • diabete mellito con sintomi vascolari; • ipertensione grave; • dislipoproteinemia grave. - Epatite, ittero, funzionalità epatica alterata, fino a quando i valori di funzionalità epatica sono tornati normali; - Prurito generalizzato, colestasi, specialmente durante una precedente gravidanza o una terapia estrogenica; - Sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor, disturbi del flusso biliare; - Presenza o anamnesi di tumore epatico; - Dolore epigastrico grave, ingrossamento del fegato o sintomi di emorragia intraddominale (vedere paragrafo 4.8); - Prima insorgenza o recidiva di porfiria (tutte e tre le forme, in particolare la porfiria acquisita); - Presenza o anamnesi di tumori maligni ormone-sensibili, per esempio della mammella o dell’utero; - Pancreatite o anamnesi di pancreatite, se associata con ipertrigliceridemia grave; - Prima comparsa di emicrania o insorgenza di attacchi più frequenti di cefalea di intensità insolita; - Disturbi sensoriali a insorgenza acuta, per esempio disturbi della vista o dell’udito; - Disturbi motori (in particolare paresi); - Aumento di frequenza delle crisi epilettiche; - Depressione grave; - Otosclerosi aggravatasi durante precedenti gravidanze; - Amenorrea dovuta a causa non accertata; - Iperplasia endometriale; - Sanguinamento genitale dovuto a causa non accertata; - Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi dei componenti elencati al paragrafo 6. La presenza di un fattore di rischio grave o di fattori di rischio multipli per trombosi venosa o arteriosa può costituire controindicazione (vedere paragrafo 4.4). È controindicato l’uso concomitante di Eve con medicinali contenenti ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Posologia Una compressa deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora (preferibilmente alla sera) per 21 giorni consecutivi, seguiti da un intervallo di 7 giorni durante i quali non vengono assunte compresse; da due a quattro giorni dopo l’assunzione dell’ultima compressa inizia un’emorragia simile alla mestruazione. La somministrazione deve essere ripresa dopo i 7 giorni di sospensione, con una nuova confezione di EVE, che il sanguinamento sia terminato o meno. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film devono essere tolte dal blister, rispettando la posizione contrassegnata con il corrispondente giorno della settimana, e deglutite intere, se necessario con un po’ d’acqua. Le compresse devono essere assunte quotidianamente seguendo la direzione della freccia. Inizio della somministrazione delle compresse Nessuna somministrazione di un altro contraccettivo ormonale (durante l’ultimo ciclo mestruale) La prima compressa deve essere presa il primo giorno del ciclo naturale, cioè il primo giorno di sanguinamento della mestruazione successiva. Se la prima compressa viene presa il primo giorno di mestruazione, la contraccezione inizia a partire dal primo giorno di somministrazione e continua anche durante i 7 giorni di sospensione. La prima compressa può anche essere assunta dal 2° al 5° giorno del periodo mestruale, che il sanguinamento sia terminato o meno. In questo caso sarà necessario adottare ulteriori misure contraccettive per i primi 7 giorni di somministrazione. Se le mestruazioni sono iniziate da più di 5 giorni, è necessario attendere la successiva mestruazione prima di iniziare ad assumere EVE. Passaggio da un altro contraccettivo ormonale a EVE Passaggio da un altro contraccettivo ormonale combinato La donna deve iniziare a prendere EVE il giorno successivo all’intervallo libero da compresse (o durante il quale si assumono compresse placebo) del precedente contraccettivo ormonale combinato. Passaggio da un contraccettivo solo progestinico (“mini pillola”) La prima compressa di EVE deve essere presa il giorno dopo la sospensione del contraccettivo progestinico. Nei primi sette giorni devono essere utilizzate ulteriori misure contraccettive meccaniche. Passaggio da un contraccettivo ormonale iniettabile o da un impianto La somministrazione di EVE può iniziare il giorno della rimozione dell’impianto o il giorno per il quale era prevista l’iniezione successiva. Per i primi 7 giorni devono essere prese ulteriori misure contraccettive di tipo meccanico. Dopo un aborto spontaneo o un aborto nel primo trimestre Dopo un aborto spontaneo o un aborto nel primo trimestre la somministrazione di EVE può essere iniziata immediatamente. In questo caso non è necessaria alcuna altra misura contraccettiva. Dopo un parto, un aborto spontaneo o un aborto nel secondo trimestre La somministrazione a donne che non allattano al seno può iniziare 21-28 giorni dopo il parto; in questo caso non è necessaria alcuna altra misura contraccettiva. Se la somministrazione inizia oltre 28 giorni dopo il parto, per i primi 7 giorni di trattamento con EVE sarà necessario adottare ulteriori misure contraccettive di tipo meccanico. Se la donna ha avuto nel frattempo un rapporto, prima di iniziare la terapia è necessario escludere una possibile gravidanza, oppure attendere il successivo periodo mestruale. Allattamento (vedere paragrafo 4.6) EVE non deve essere assunto dalle donne che allattano al seno. Dopo l’interruzione di EVE Dopo aver interrotto la terapia con EVE, il nuovo ciclo mestruale può ritardare di circa una settimana. Assunzione irregolare Se una donna ha dimenticato di assumere una compressa ma la prende entro 12 ore, non è necessario adottare alcuna ulteriore misura contraccettiva. Le successive compresse devono essere assunte come al solito. Se sono passate più di 12 ore dalla dimenticanza, l’effetto contraccettivo può essere ridotto. La gestione delle compresse dimenticate può essere effettuata seguendo queste due regole fondamentali: 1. l’assunzione delle compresse non deve mai essere interrotta per più di 7 giorni; 2. per ottenere un’adeguata soppressione dell’asse ipotalamico - pituitario - ovarico è necessaria un’assunzione ininterrotta della durata di 7 giorni. L’ultima compressa dimenticata deve essere assunta immediatamente, anche se questo significa prendere due compresse contemporaneamente. Le compresse successive devono essere prese come al solito. Inoltre devono essere prese ulteriori misure contraccettive meccaniche, come il preservativo, per i 7 giorni successivi. Se le compresse sono state dimenticate nella settimana 1 del ciclo e il rapporto ha avuto luogo nei sette giorni precedenti la dimenticanza delle compresse (compreso l’intervallo libero da compresse), è necessario prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero delle compresse dimenticate e quanto più la dimenticanza è prossima al normale intervallo libero da compresse, maggiore è il rischio di una gravidanza. Se quella in uso contiene meno di 7 compresse, si deve iniziare la confezione successiva di EVE subito dopo aver terminato la precedente, cioè senza alcun intervallo. Il normale flusso da sospensione non si verificherà probabilmente fino al termine della seconda confezione; tuttavia durante l’assunzione delle compresse può spesso verificarsi sanguinamento intermestruale o “spotting”. Se al termine della seconda confezione non si verifica il flusso da sospensione, deve essere eseguito un test di gravidanza. Istruzioni in caso di vomito o diarrea Se il vomito si verifica entro 4 ore dall’assunzione della compressa, o se insorge diarrea in forma grave, l’assorbimento può essere incompleto e non viene pertanto assicurata un’adeguata contraccezione. In tal caso devono essere seguite le istruzioni del paragrafo “Somministrazione irregolare” (vedere sopra). L’assunzione di EVE deve essere continuata. Come ritardare il flusso da sospensione Per ritardare un ciclo la donna deve continuare con un altro blister di EVE senza rispettare l’intervallo libero da compresse. L’estensione può essere prolungata per tutto il tempo desiderato, fino alla fine della seconda confezione. Durante l’estensione la donna può avere sanguinamento intermestruale o spotting. La regolare assunzione di EVE va poi ripresa dopo il consueto intervallo di 7 giorni. Per rinviare il ciclo a un altro giorno della settimana rispetto a quello al quale è abituata con lo schema attuale, alla donna può essere consigliato di abbreviare il successivo intervallo libero da compresse di un numero di giorni a piacere. Più breve è l’intervallo, maggiore è il rischio che non si verifichi flusso da sospensione e che la donna abbia sanguinamento intermestruale e spotting nel corso dell’assunzione della confezione successiva (proprio come quando ritarda un ciclo).

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Avvertenze L’impiego dei contraccettivi ormonali combinati (COC) con il fumo di sigarette aumenta il rischio di gravi effetti indesiderati cardiovascolari. Il rischio aumenta con l’età e con il numero di sigarette ed è molto pronunciato nelle donne oltre i 35 anni di età. Le pazienti fumatrici oltre i 35 anni di età devono adottare altri metodi contraccettivi. La somministrazione di COC è associata a un rischio aumentato di malattie gravi, quali infarto miocardico, tromboembolia, ictus o tumori epatici. Altri fattori di rischio come ipertensione, iperlipidemia, obesità e diabete aumentano distintamente il rischio di morbilità e di mortalità. Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di EVE deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di EVE debba essere interrotto. Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Non è ancora noto in che modo il rischio associato a EVE si confronti con questi prodotti a minor rischio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato ai COC, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). Gli studi epidemiologici su donne che usano contraccettivi ormonali combinati a basse dosi (<50 mcg di etinilestradiolo) hanno riscontrato che su 10.000 donne, tra 6 e 12 svilupperanno una TEV in un anno. Su 10.000 donne che usano un COC contenente levonorgestrel, circa 6 ^[1] svilupperanno una TEV in un anno^. Non è ancora noto come il rischio associato a COC contenenti clormadinone si confronti con il rischio associato a COC contenenti levonorgestrel. Il numero di TEV all’anno con i COC a basse dosi è inferiore al numero previsto nelle donne in gravidanza o nel periodo post-parto. La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi. Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche. Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). EVE è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEV

Nota: al fine di identificare potenziali interazioni si devono consultare le informazioni sulla prescrizione di medicinali assunti in concomitanza. Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri medicinali su etinilestradiolo 0.03 mg e clormadione acetato 2 mg compresse rivestite con film Possono verificarsi interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali, che possono risultare in un aumento della clearance degli ormoni sessuali e che possono causare metrorragie da interruzione e/o l’insuccesso del contraccettivo orale. Gestione L’induzione enzimatica si osserva già dopo pochi giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massima si osserva generalmente entro poche settimane. Dopo la sospensione della terapia l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane. Trattamento a breve termine Le donne trattate con medicinali che provocano l’induzione enzimatica devono adottare temporaneamente un metodo barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta al contraccettivo orale combinato. Il metodo di barriera deve essere usato per tutta la durata della somministrazione del medicinale concomitante e nei 28 giorni successivi la sospensione del trattamento. Se la terapia farmacologica prosegue anche dopo la fine delle compresse nella confezione del contraccettivo orale combinato, la successiva confezione del contraccettivo orale combinato deve essere iniziata subito senza il consueto intervallo libero da compressa. Trattamento a lungo termine Nelle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi ad induzione enzimatica, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo non ormonale affidabile. Le seguenti interazioni sono state riportate in letteratura. Sostanze che aumentano la clearance dei contraccettivi orali combinati (diminuita efficacia dei contraccettivi orali combinati per effetto dell’induzione enzimatica), ad esempio: Barbiturici, bosentan, carbamazepina, barbexaclone, fenitoina, primidone, modafinil, rifampicina e i medicinali per l’HIV ritonavir, nevirapina ed efavirenz e potenzialmente anche felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato e i prodotti contenenti il rimedio erboristico Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). I seguenti medicinali/principi attivi possono ridurre le concentrazioni sieriche di etinilestradiolo aumentando la motilità gastrointestinale o compromettendo l'assorbimento: Metoclopramide, carbone attivo. Sostanze con effetti variabili sulla clearance dei contraccettivi orali combinati: Quando somministrate in associazione con i contraccettivi orali combinati, molte combinazioni di inibitori della proteasi di HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, comprese le associazioni con inibitori dell’HCV, possono aumentare o diminuire la concentrazione plasmatica di estrogeni o progestinici. L’effetto netto di questi cambiamenti può essere clinicamente rilevante in alcuni casi. Pertanto, si devono consultare le informazioni sulla prescrizione dei medicinali per HIV/HCV assunti in concomitanza per identificare potenziali interazioni ed eventuali raccomandazioni correlate. In caso di dubbio, le donne in trattamento con inibitori della proteasi o con inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa devono adottare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo. I seguenti prodotti medicinali/sostanze attive possono aumentare la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo: • sostanze attive che inibiscono la solfatazione di etinilestradiolo nella parete intestinale (per esempio acido ascorbico o paracetamolo); • atorvastatina (aumenta del 20% la AUC di etinilestradiolo); • sostanze attive che inibiscono gli enzimi microsomiali epatici, come antimicotici a base di imidazolo (per esempio fluconazolo), indinavir o troleandomicina. Effetti di Eve su altri medicinali I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di altri principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali di questi possono aumentare o diminuire. • Inibendo gli enzimi microsomiali epatici ed elevando di conseguenza la concentrazione plasmatica delle sostanze attive come diazepam (e altre benzodiazepine metabolizzate per idrossilazione), ciclosporina, teofillina e prednisolone; • Inducendo la glucoronidazione epatica e riducendo di conseguenza la concentrazione plasmatica, per esempio, di lamotrigina, clofibrato, paracetamolo, morfina e lorazepam. Il fabbisogno di insulina o di antidiabetici orali può essere alterato a causa degli effetti sulla tolleranza al glucosio (vedere paragrafo 4.4). Questo può verificarsi anche per medicinali assunti di recente. Interazioni farmacodinamiche L'uso concomitante di medicinali contenenti ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, può aumentare il rischio di elevati livelli di ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, gli utilizzatori di Eve devono passare a un metodo alternativo di contraccezione (ad esempio, contraccettivo a base di solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questo regime di associazione. Eve può essere ripreso 2 settimane dopo la conclusione del trattamento con questo regime di associazione. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto del farmaco prescritto deve essere verificato attentamente per eventuali interazioni con EVE. Test di laboratorio L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzione epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine (di trasporto), quali ad esempio la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipido/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Generalmente, le variazioni rimangono entro i valori normali di riferimento.

Gravidanza EVE non è indicato durante la gravidanza. Prima di iniziare la somministrazione del medicinale la gravidanza deve essere esclusa. Se durante la terapia con EVE si verifica una gravidanza, il prodotto medicinale deve essere interrotto immediatamente.Il maggior rischio di tromboembolia nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di EVE (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Esaurienti studi epidemiologici non hanno evidenziato alcuna prova clinica di effetti teratogeni o fetotossici quando gli estrogeni sono stati accidentalmente assunti in gravidanza in combinazione con altri progestinici a dosaggi simili a quelli di EVE. Sebbene gli studi sugli animali abbiano mostrato prove di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3), i dati clinici su oltre 330 gravidanze umane esposte non hanno evidenziato alcun effetto embriotossico di clormadinone acetato. Allattamento L’allattamento può essere influenzato dagli estrogeni, poiché questi possono influenzare la quantità e la composizione del latte materno. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte materno e nuocere al bambino. EVE non deve pertanto essere usato durante l’allattamento.

Non vi sono informazioni di gravi effetti tossici in caso di sovradosaggio. Si possono verificare i seguenti sintomi: nausea, vomito e un modesto sanguinamento vaginale, soprattutto nelle ragazze giovani. Non esiste alcun antidoto; i sintomi devono essere trattati sintomaticamente. In casi rari può essere necessario il controllo del bilancio idro-elettrolitico e della funzionalità epatica.

a) Studi clinici con EVE hanno dimostrato che gli effetti indesiderati più frequenti (>20%) sono emorragia intermestruale, spotting, cefalea e tensione mammaria. In genere l’irregolarità delle perdite diminuisce con il proseguimento della terapia con EVE. b) In uno studio clinico condotto su 1629 pazienti, in seguito a somministrazione di EVE sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati. Le frequenze sono definite come segue: molto comune: ≥1/10; comune: da ≥1/100 a <1/10; non comune: da ≥1/1000 a <1/100; rara: da ≥1/10.000 a <1/1000; molto rara: <1/10.000.

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