Estreva 0,1% gel – 0,1% gel 1 flacone hdpe da 50 g

1 g di gel contiene 1,0325 mg di estradiolo emiidrato, che corrisponde a 1,0000 mg di estradiolo anidro. Ogni dose rilascia 0,5 g di gel, ovvero 0,5 mg di estradiolo (0,516 mg di estradiolo emiidrato). Eccipiente con effetto noto: glicole propilenico (6,0 mg). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Etanolo al 96%, acqua depurata, glicole propilenico, dietilenglicole monoetiletere (TRANSCUTOL), carbomer (CARBOPOL 1382), trolamina, disodio edetato.

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) in caso di sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa. L’esperienza nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni è limitata.

- Cancro della mammella accertato, pregresso o sospetto; - Tumori maligni estrogeno-dipendenti, accertati o sospetti (come il cancro endometriale); - Sanguinamento genitale non diagnosticato; - Iperplasia endometriale non trattata; - Tromboembolismo venoso precedente o in corso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); - Disturbi trombofilici noti (ad es., deficienza di Proteina C, Proteina S o antitrombina, vedere paragrafo 4.4). - Malattia tromboembolica delle arterie in atto o recente (come l’angina, l’infarto miocardico); - Malattia epatica acuta, o anamnesi positiva per malattia epatica, fino a che la funzionalità epatica sia tornata nella norma; - Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - Porfiria.

ESTREVA 0,1% GEL si presenta in flaconi con pompa dosatrice. Quando si inizia un nuovo flacone può essere necessario caricare la pompa. La prima dose potrebbe non essere precisa, nel qual caso sarà necessario gettarla. Ogni volta che si preme, la pompa eroga 0,5 g di gel, vale a dire 0,5 mg di estradiolo. Posologia La dose media è 1,5 g di gel al giorno, vale a dire 3 dosi consecutive, per un periodo di 24-28 giorni. La dose iniziale è 0,5 g di gel al giorno per un periodo di 24-28 giorni. La dose iniziale può essere adeguata alle esigenze individuali. La dose individuale può variare da 0,5 a 3 g di gel al giorno. Per iniziare e proseguire il trattamento dei sintomi che compaiono dopo la menopausa, si deve utilizzare la dose minima efficace per la minore durata di tempo (vedere anche paragrafo 4.4). Nelle donne con utero intatto l’assunzione di un progestinico per almeno 12-14 giorni per ciclo, è essenziale per aiutare a prevenire l’iperplasia endometriale indotta dall’estrogeno. Per informazioni più dettagliate, si prega di fare riferimento al paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego " - iperplasia endometriale). Nelle donne che hanno subito isterectomia, a meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata. Si possono usare due regimi terapeutici: 1) ciclico per 24-28 giorni, seguito da un periodo di 2-7 giorni di sospensione dalla terapia. Il progestinico deve essere somministrato almeno durante gli ultimi 12 giorni della terapia a base di estradiolo nelle donne che non hanno subito isterectomia. Nel periodo di sospensione della terapia si può verificare sanguinamento. 2) Continuo: senza periodo di sospensione del trattamento. Nelle donne che non hanno subìto isterectomia il progestinico deve essere somministrato per almeno 12 giorni al mese. Quando il progestinico viene sospeso può verificarsi sanguinamento da sospensione. Il regime terapeutico continuo, non ciclico, è raccomandato nei casi in cui si ripresentino evidenti sintomi di carenza di estrogeni durante il periodo di sospensione del trattamento. Modo di somministrazione La superficie di applicazione deve essere grande 2 volte la mano. La paziente applica il gel sulla pelle pulita, asciutta e intatta, preferibilmente dopo doccia essersi lavata, la mattina o la sera, sull’addome, le cosce, le braccia o le spalle. Il gel non deve essere applicato sul seno né sulle mucose. Evitare il contatto con gli occhi. Non è necessario frizionare la pelle con il gel, comunque si raccomanda di attendere 2 minuti prima di indossare indumenti. Il gel non macchia gli abiti. Dopo l’applicazione, lavare le mani. Se si dimentica di assumere una dose, potrebbe aumentare la probabilità di metrorragia da interruzione e spotting. I pazienti devono essere informati che i bambini non devono entrare in contatto con l'area del corpo su cui è stato applicato estradiolo gel (vedere paragrafo 4.4).

Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve iniziare solo in caso di sintomi che incidono negativamente sulla qualità della vita. In ogni caso, è necessario effettuare un’attenta valutazione, almeno annuale, dei rischi e dei benefici e la TOS deve essere continuata solo fintanto che i benefici superino i rischi. Le evidenze relative ai rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura sono limitate. Tuttavia, dato il basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, per queste donne il rapporto benefici-rischi potrebbe essere più favorevole rispetto alle donne di età più avanzata. Esame medico/controlli successivi Prima di iniziare o riprendere la TOS, è necessario effettuare un’anamnesi completa personale e familiare della paziente. A questo scopo e per individuare controindicazioni e precauzioni avvertenze per l’utilizzo, è necessario effettuare una visita medica (che includa la zona pelvica e il seno). Durante la terapia, si raccomandano controlli medici periodici, adeguati per frequenza e natura alla singola paziente. È necessario informare le donne su quali tipi di cambiamento del seno riferire al medico o all’infermiere (vedere paragrafo “Cancro della mammella” sotto riportato). È necessario effettuare degli esami, inclusi adeguati esami di imaging, come la mammografia, in accordo ai protocolli clinici di screening attualmente accettati, modificati in base alle esigenze cliniche individuali. Condizioni che necessitano di supervisione Se una delle seguenti condizioni si verifica o si è precedentemente verificata e/o si è aggravata durante la gravidanza o durante una precedente terapia a base di ormoni, la paziente deve essere attentamente monitorata. Si deve tenere conto del fatto che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante la terapia a base di ESTREVA 0,1% GEL, in particolare nel caso di: - Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi - Fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedere qui di seguito) - Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, come la familiarità di primo grado per il cancro della mammella - Ipertensione - Disordini epatici (come l’adenoma epatico) - Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare - Colelitiasi - Emicrania o (grave) cefalea - Lupus eritematoso sistemico - Anamnesi positiva per iperplasia endometriale (vedere qui di seguito) - Epilessia - Asma - Otosclerosi. Cause di immediata sospensione della terapia La terapia deve esser interrotta nel caso in cui si riscontri una controindicazione e nelle seguenti situazioni: - Ittero o deterioramento della funzione epatica - Significativo aumento della pressione sanguigna - Nuova insorgenza di cefalea simile a emicrania - Gravidanza. Iperplasia e carcinoma endometriale - Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L'aumento del rischio di carcinoma endometriale segnalato tra le donne che assumono solo estrogeni è superiore da 2 a 12 volte rispetto alle donne che non li assumono, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Una volta interrotta la terapia, il rischio può restare elevato per almeno 10 anni. - L’aggiunta di un progestinico somministrato ciclicamente per almeno 12 giorni ogni mese/ciclo di 28 giorni o la terapia combinata estrogeni-progestinici continua nelle donne non sottoposte a isterectomia previene il rischio aggiuntivo associato alla TOS a base di soli estrogeni. - Per le dosi orali di estradiolo > 2 mg, estrogeni equini coniugati > 0.625 mg e cerotti > 50 mg/giorno la sicurezza endometriale dei progestinici aggiunti non è stata dimostrata. - Metrorragia e spotting compaiono durante i primi mesi di trattamento. Se la metrorragia o spotting appaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, è necessario indagarne le cause, il che può includere l’esecuzione di una biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio. - La stimolazione non bilanciata di estrogeni può comportare trasformazioni premaligne o maligne di foci residui di endometriosi. Pertanto, nelle donne che hanno subito l’isterectomia a causa di endometriosi, è necessario prendere in considerazione l’aggiunta di progestinico alla terapia estrogenica sostitutiva se sono noti foci residui di endometriosi. Cancro della mammella I dati in generale dimostrano un aumento del rischio di cancro della mammella in donne che seguono una TOS combinata di estro-progestinici o a base di solo estrogeno; dipendente dalla durata di assunzione della TOS. Terapia combinata estrogeno-progestinica • La sperimentazione randomizzata controllata con placebo, lo studio Women’s Health Initiative (WHI), e una metanalisi di studi epidemiologici prospettici concordano nel riscontrare un aumento del rischio di cancro alla mammella nelle donne che assumono estro-progestinici combinati per la TOS, il quale diventa evidente dopo circa un media di 3 (1-4) anni (vedere paragrafo 4.8). Terapia a base di soli estrogeni • Lo studio WHI non ha registrato alcun aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne sottoposte a isterectomia che assumono la TOS a base di soli estrogeni. Gli studi osservazionali hanno segnalato principalmente un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro della mammella, che è inferiore rispetto a quello riscontrato nelle donne che assumono associazioni di estrogeno-progestinico (vedere paragrafo 4.8). I risultati derivanti da un’ampia metanalisi hanno dimostrato che, dopo l’interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo. La TOS, specialmente nel regime combinato di estrogeni e progestinici, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che potrebbe incidere negativamente sul rilevamento radiologico del cancro della mammella. Cancro dell’ovaio Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella. L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Tromboembolismo venoso • La TOS è associata a un rischio da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ossia una trombosi venosa profonda o un'embolia polmonare. Il verificarsi di questo tipo di evento è più probabile nel primo anno di TOS rispetto agli anni successivi (vedere paragrafo 4.8).• I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono l'uso di estrogeni, l'età avanzata, gli interventi di chirurgia maggiore, lunghi periodi di immobilizzazione, l'obesità (IMC > 30 kg/m²), la gravidanza/il periodo post-partum, il lupus eritematoso sistemico e il cancro. Non vi è consenso circa il possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. • Come avviene per tutti i pazienti in fase post-operatoria, vanno adottate misure profilattiche per prevenire la TEV a seguito di un intervento chirurgico. Se si prevede un lungo periodo di immobilizzazione a seguito di un intervento di chirurgia elettiva, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS 4-6 settimane prima. Il trattamento non può essere ripreso finché la paziente non ha ripreso la completa mobilizzazione.• Per le donne che assumono già una terapia anticoagulante cronica occorre valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio relativo all’uso della TOS. • Se la TEV si sviluppa dopo aver iniziato la terapia, l’assunzione del medicinale deve essere sospesa. Si deve consigliare alle pazienti di contattare subito i propri medici se si accorgono di un potenziale sintomo di tromboembolismo (ad es., gonfiore a una gamba accompagnato da dolore, dolore improvviso al petto, dispnea). • Le pazienti con una storia di TEV o stati trombofilici noti presentano un maggiore rischio di TEV e la TOS può aumentare tale rischio. Per questo motivo, la TOS è controindicata in queste pazienti. • Alle donne che non hanno un'anamnesi personale di TEV ma hanno un familiare di primo grado che ha sviluppato una trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un'attenta consulenza circa i suoi limiti (lo screening riesce a identificare solo una parte dei difetti trombofilici).In caso di identificazione di un difetto trombofilico associato alla trombosi nei familiari o di un difetto "grave" (ad es., deficienza di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di difetti), la TOS è controindicata. Malattia coronarica Gli studi randomizzati controllati non hanno evidenziato alcuna protezione dall'infarto miocardico nelle donne con o senza malattia coronarica esistente che hanno assunto la TOS combinata estrogeni-progestinici o la TOS a base di soli estrogeni. Terapia combinata estrogeno-progestinica Il rischio relativo di malattia coronarica durante l'assunzione della TOS combinata estrogeni-progestinici è lievemente aumentato. Poiché il rischio basale assoluto di sviluppare una malattia coronarica dipende fortemente dall'età, il numero di casi aggiuntivi di malattia coronarica dovuti all'uso dell'associazione di estrogeni e progestinici è molto basso nelle donne sane prossime alla menopausa, ma aumenterà in età più avanzata. Terapia a base di soli estrogeni I dati di studi controllati randomizzati non hanno rilevato un aumento del rischio di coronaropatia nelle donne sottoposte a isterectomia che assumono la terapia a base di soli estrogeni. Ictus ischemico • La terapia combinata con estrogeni-progestinici e la terapia a base di soli estrogeni sono associate a un aumento del rischio di ictus ischemico fino a una volta e mezza superiore. Il rischio relativo non cambia in base all'età o al tempo intercorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l'età (vedere paragrafo 4.8). Altre condizioni • Gli estrogeni possono provocare ritenzione di liquidi, pertanto le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente monitorate. • Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia sostitutiva estrogenica o la terapia sostitutiva ormonale, poiché in questa condizione sono stati segnalati rari casi di considerevole aumento dei trigliceridi plasmatici che evolve in pancreatite. • Gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema ereditario e acquisito. • Gli estrogeni aumentano la globulina legante la tiroxina (TBG) provocando un aumento degli ormoni tiroidei totali in circolazione, misurati dallo iodio legato alle proteine (PBI), dai livelli di T4 (misurato con colonna o dosaggio radioimmunologico) o dai livelli di T3 (misurato con dosaggio radioimmunologico). Il T3 captato su resina è diminuito, come conseguenza dell’aumento di TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi sono inalterate. Altre proteine leganti possono aumentare nel siero, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), provocando l’aumento, rispettivamente, dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali in circolo. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi sono invariate. Altre proteine del plasma possono aumentare (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina). • L'uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. Vi sono alcune evidenze dell’aumento del rischio di possibile demenza nelle donne che iniziano ad assumere la TOS continua combinata o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni di età. Aumenti ALT Negli studi clinici con il regime di associazione contro il virus dell’epatite C (HCV) costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Inoltre, anche in pazienti trattate con glecaprevir/pibrentasvir, sono stati osservati incrementi di ALT in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir. Vedere paragrafo 4.5. Potenziale trasferimento di estradiolo Se non si adottano precauzioni, il gel di estradiolo può essere trasferito ad altre persone tramite un contatto cutaneo ravvicinato. Per questo motivo, si raccomanda di osservare le seguenti precauzioni: • per la paziente: - lavarsi le mani con il sapone dopo aver applicato il gel; - coprire l'area di applicazione con gli indumenti una volta che il gel si è asciugato; - fare la doccia prima di ogni situazione che preveda questo tipo di contatto. • per le persone non trattate con ESTREVA 0,1% gel: - in caso di contatto con un'area di applicazione che non è stata lavata o coperta dagli indumenti, lavare l'area della pelle su cui potrebbe essere stato trasferito l'estradiolo con acqua e sapone. Potenziale trasferimento di estradiolo a bambini Il gel di estradiolo può essere trasferito accidentalmente a bambini dall'area della pelle su cui è stato applicato. Sono state riportate segnalazioni post-marketing di gemmazione mammaria e masse mammarie in donne in età prepuberale, pubertà precoce, ginecomastia e masse mammarie in uomini in età prepuberale a seguito di esposizione secondaria non intenzionale a estradiolo gel. Nella maggior parte dei casi, la condizione si è risolta con la rimozione dell'esposizione all'estradiolo. I pazienti devono essere istruiti su: - non permettere ad altri, soprattutto ai bambini, di entrare in contatto con la zona della pelle esposta e, se necessario, coprire il sito di applicazione con indumenti. In caso di contatto, la pelle del bambino deve essere lavata il prima possibile con acqua e sapone. - consultare il medico in caso di segni e sintomi (sviluppo del seno o altri cambiamenti sessuali) in un bambino che potrebbe essere stato esposto accidentalmente al gel di estradiolo. Eccipienti con azione o effetto noti • La presenza di glicole propilenico può comportare irritazioni cutanee.

Il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di indurre enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (ad es. il fenobarbital, la fenitoina, la carbamazepina) e gli antiinfettivi (ad es. la rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Il ritonavir e il nelfinavir, benché noti come forti inibitori, mostrano, al contrario, proprietà di induzione, se assunti in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni. Con la somministrazione transdermica di estrogeni, si evita l’effetto di primo passaggio epatico e, quindi, gli estrogeni somministrati per via transdermica sarebbero meno influenzati dagli enzimi induttori rispetto agli ormoni somministrati per via orale. Clinicamente, un aumento nel metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può comportare una diminuzione dell’effetto e delle variazioni del profilo di sanguinamento uterino. Interazioni farmacodinamiche Negli studi clinici con il regime terapeutico di associazione contro l’HCV costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza ESTREVA 0,1% GEL non è indicato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il periodo di trattamento con ESTREVA 0,1% GEL è necessario sospendere immediatamente la terapia. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici relativi all’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non indicano effetti teratogeni né fetotossici. Allattamento ESTREVA 0,1% GEL non è indicato durante l’allattamento.

Studi di tossicità acuta non indicano un rischio di effetti avversi acuti in caso di assunzione accidentale di un multiplo della dose terapeutica giornaliera. Il sovradosaggio è improbabile con applicazione transdermica. Nausea, vomito ed emorragia da sospensione possono verificarsi in alcune donne. Non esiste un antidoto specifico ed il trattamento deve essere sintomatico.

Gli effetti indesiderati gravi associati all'uso di terapia ormonale sostitutiva sono menzionati anche nel paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego". Tabella delle reazioni avverse La tabella che segue riporta gli effetti indesiderati come riportato nelle utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva (HRT) per classificazione sistemica organica MedDRA (MedDRA SOC).

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