Emend 125 mg polvere per sospensione orale – 125 mg polvere per sospensione orale uso orale, bustina (pet/all/lldpe), 1 bustina + 2 dosatori + 1 dispositivo di chiusura + 1 contenitore per la miscelazione

Ogni bustina contiene 125 mg di aprepitant. Dopo la ricostituzione, 1 mL di sospensione orale contiene 25 mg di aprepitant. Eccipienti con effetti noti Ogni bustina contiene circa 125 mg di saccarosio e 468,7 mg di lattosio (come anidro). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Idrossipropilcellulosa (E 463) Sodio laurilsolfato Saccarosio Lattosio (anidro) Ferro ossido nero (E 172) Sodio stearil fumarato

Prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica altamente e moderatamente emetogena in bambini, bambini che muovono i primi passi e lattanti da 6 mesi a meno di 12 anni di età. EMEND polvere per sospensione orale viene somministrato nel contesto di una terapia di associazione (vedere paragrafo 4.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.5).

La preparazione della sospensione orale e la misurazione della dose devono essere effettuate solamente dagli operatori sanitari.Posologia Popolazione pediatrica Lattanti, bambini che muovono i primi passi e bambini (da 6 mesi a meno di 12 anni di età e con peso non inferiore a 6 kg) EMEND viene somministrato per 3 giorni nel contesto di un regime terapeutico che comprende un antagonista 5-HT₃. La dose raccomandata per EMEND polvere per sospensione orale si basa sul peso, come specificato nella tabella sottostante. EMEND viene somministrato per via orale 1 ora prima della chemioterapia nei giorni 1, 2 e 3. Se la chemioterapia non viene somministrata nei giorni 2 e 3, EMEND deve essere somministrato al mattino. Vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) dell’antagonista 5-HT₃ selezionato per informazioni sul dosaggio appropriato. Se insieme a EMEND viene co-somministrato un corticosteroide, come ad esempio il desametasone, la dose del corticosteroide deve essere somministrata al 50% della dose usuale (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Dose di EMEND sospensione orale raccomandata per i pazienti pediatrici da 6 mesi a meno di 12 anni di età

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3

Pazienti con compromissione epatica da moderata a grave Vi sono dati limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata e nessun dato nei pazienti con compromissione epatica grave. In questi pazienti EMEND deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Interazioni con il CYP3A4 EMEND deve essere utilizzato con cautela in pazienti in terapia orale concomitante con principi attivi metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con un range terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, alcaloidi derivati dall’ergot, fentanil e chinidina (vedere paragrafo 4.5). Inoltre la somministrazione concomitante con irinotecan deve essere affrontata con grande cautela in quanto l’associazione può dare luogo a un incremento della tossicità. Somministrazione concomitante con warfarin (un substrato del CYP2C9) Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, il rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR) deve essere strettamente monitorato durante il trattamento con EMEND e per 14 giorni dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni con EMEND (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con contraccettivi ormonali L’efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante e per 28 giorni dopo la somministrazione di EMEND. Nel corso del trattamento con EMEND e per 2 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di EMEND devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi non ormonali sostitutivi (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti EMEND polvere per sospensione orale contiene saccarosio e lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio o al galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, da deficit totale di lattasi, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per bustina, cioè essenzialmente “senza sodio”.

L’aprepitant (125 mg/80 mg) è un substrato, un moderato inibitore ed un induttore del CYP3A4. L’aprepitant è anche un induttore del CYP2C9. Durante il trattamento con EMEND vi è una inibizione del CYP3A4. Dopo la conclusione del trattamento, EMEND causa una transitoria lieve induzione del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione. L’aprepitant non sembra interagire con la glicoproteina-P di trasporto, come suggerito dalla mancanza di interazione tra aprepitant e digossina. Effetto di aprepitant sulle farmacocinetiche di altri principi attivi Inibizione del CYP3A4 Come inibitore moderato del CYP3A4, l’aprepitant (125 mg/80 mg) può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei principi attivi metabolizzati dal CYP3A4 somministrati in concomitanza. L’esposizione totale dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale può aumentare fino a circa 3 volte durante il trattamento di 3 giorni con EMEND; ci si aspetta che l’effetto dell’aprepitant sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa sia minore. EMEND non deve essere utilizzato in concomitanza con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.3). L’inibizione del CYP3A4 da parte dell’aprepitant può risultare in concentrazioni plasmatiche elevate di questi principi attivi, causa potenziale di reazioni gravi e pericolose per la vita. Si consiglia cautela nel corso della somministrazione concomitante di EMEND e dei principi attivi somministrati per via orale metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con un range terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina (vedere paragrafo 4.4). Corticosteroidi Desametasone: la dose orale abituale di desametasone deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con EMEND 125 mg/80 mg. La dose di desametasone negli studi clinici su nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV) è stata scelta tenendo conto delle interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.2). EMEND, somministrato con un regime terapeutico di 125 mg con 20 mg di desametasone in associazione per via orale al giorno 1 ed EMEND somministrato alla dose di 80 mg/die con 8 mg di desametasone in associazione per via orale dal giorno 2 al giorno 5, ha aumentato la AUC di desametasone, un substrato del CYP3A4, di 2,2 volte nei giorni 1 e 5. Metilprednisolone: la dose abituale di metilprednisolone per via endovenosa deve essere ridotta di circa il 25% e la dose orale abituale di metilprednisolone deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con EMEND 125 mg/80 mg. EMEND, quando somministrato con un regime terapeutico di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die nei giorni 2 e 3, ha aumentato la AUC del metilprednisolone, un substrato del CYP3A4, di 1,3 volte al giorno 1 e di 2,5 volte al giorno 3, quando il metilprednisolone è stato somministrato in concomitanza per via endovenosa a dosi di 125 mg al giorno 1 e per via orale a dosi di 40 mg nei giorni 2 e 3. Nel corso del trattamento continuato con metilprednisolone, l’AUC di metilprednisolone può subire una diminuzione tardiva entro le 2 settimane dopo l’inizio della terapia con EMEND, a causa dell’effetto induttore di aprepitant sul CYP3A4. È prevedibile che tale effetto risulti più pronunciato con la somministrazione di metilprednisolone per via orale. Medicinali chemioterapici Negli studi di farmacocinetica, EMEND, quando somministrato con un regime terapeutico di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, non ha modificato la farmacocinetica di docetaxel somministrato per via endovenosa al giorno 1 o di vinorelbina somministrata per via endovenosa al giorno 1 o al giorno 8. Poiché l’effetto di EMEND sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale è superiore all’effetto di EMEND sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa, un’interazione con i medicinali chemioterapici somministrati per via orale metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (ad es. etoposide, vinorelbina) non può essere esclusa. Si consiglia cautela ed è appropriato un ulteriore monitoraggio nei pazienti ai quali vengono somministrati medicinali metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Eventi post-marketing di neurotossicità, una reazione avversa potenziale dell’ifosfamide, sono stati riportati dopo la somministrazione concomitante di aprepitant e ifosfamide. Immunosoppressori Durante il regime terapeutico di 3 giorni per il trattamento della CINV, ci si aspetta un transitorio moderato aumento seguito da una lieve diminuzione dell’esposizione di immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. ciclosporina, tacrolimus, everolimus e sirolimus). In considerazione della breve durata del regime terapeutico di 3 giorni e delle limitate variazioni tempo-dipendenti dell’esposizione, non è raccomandata una riduzione della dose degli immunosoppressori durante i 3 giorni di co-somministrazione con EMEND. Midazolam Gli effetti potenziali dell’aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate attraverso il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere presi in considerazione in caso di somministrazione concomitante di questi medicinali con EMEND (125 mg/80 mg). EMEND ha aumentato l’AUC di midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, di 2,3 volte al giorno 1 e di 3,3 volte al giorno 5, quando una dose singola di 2 mg di midazolam è stata somministrata al giorno 1 e al giorno 5 di un corso di terapia con EMEND 125 mg al giorno 1 e 80 mg/die dal giorno 2 al giorno 5. In un altro studio con la somministrazione endovenosa di midazolam, EMEND è stato somministrato alla dose di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3 e 2 mg di midazolam sono stati somministrati per via endovenosa prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3 giorni con EMEND e ai giorni 4, 8 e 15. EMEND ha aumentato la AUC di midazolam del 25% al giorno 4 e ha diminuito la AUC di midazolam del 19% al giorno 8 e del 4% al giorno 15. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico. In un terzo studio con la somministrazione di midazolam per via endovenosa e orale, EMEND è stato somministrato alla dose di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3 insieme a ondansetron 32 mg al giorno 1, desametasone 12 mg al giorno 1 e 8 mg ai giorni 2-4. Questa associazione (EMEND, ondansetron e desametasone) ha diminuito l’AUC di midazolam per via orale del 16% al giorno 6, del 9% al giorno 8, del 7% al giorno 15 e del 17% al giorno 22. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico. Un ulteriore studio è stato completato con la somministrazione endovenosa di midazolam ed EMEND. 2 mg di midazolam per via endovenosa sono stati somministrati 1 ora dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di EMEND 125 mg. La AUC plasmatica di midazolam è aumentata di 1,5 volte. Questo effetto non è stato considerato clinicamente importante. Induzione Come induttore lieve del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione, l’aprepitant può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei substrati eliminati attraverso queste vie metaboliche entro le due settimane successive all’inizio del trattamento. Questo effetto può risultare evidente solo dopo la conclusione del trattamento di 3 giorni con EMEND. Per i substrati del CYP2C9 e del CYP3A4 l’induzione è transitoria con effetto massimo a 3-5 giorni dopo la conclusione del trattamento di 3 giorni con EMEND. L’effetto viene mantenuto per alcuni giorni, diminuisce in seguito lentamente ed è clinicamente non significativo dopo due settimane dopo la fine del trattamento con EMEND. Una lieve induzione della glucuronidazione viene anche osservata con 80 mg di aprepitant per via orale somministrato per 7 giorni. Vi è carenza di dati riguardo agli effetti sul CYP2C8 e sul CYP2C19. Si consiglia cautela in caso di somministrazione in questo intervallo temporale di warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina o altri principi attivi noti per essere metabolizzati dal CYP2C9. Warfarin Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, il tempo di protrombina (INR) deve essere strettamente monitorato durante il trattamento con EMEND e per 2 settimane dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni con EMEND per nausea e vomito indotti da chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Quando una dose singola da 125 mg di EMEND è stata somministrata al giorno 1 e una dose di 80 mg/die è stata somministrata ai giorni 2 e 3 in persone sane stabilizzate con terapia cronica con warfarin, non vi è stato alcun effetto di EMEND sulle AUC plasmatiche del R(+) o dell’S(-) warfarin determinate al giorno 3; c’è stato tuttavia un decremento del 34% della concentrazione di valle dell’S(-) warfarin (un substrato del CYP2C9), accompagnata da una diminuzione del 14% dell’INR 5 giorni dopo il termine del trattamento con EMEND. Tolbutamide EMEND, in caso di somministrazione a una dose di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, ha diminuito l’AUC della tolbutamide (un substrato del CYP2C9) del 23% al giorno 4, del 28% al giorno 8 e del 15% al giorno 15, quando una dose singola di tolbutamide 500 mg è stata somministrata per via orale prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3 giorni con EMEND e ai giorni 4, 8 e 15. Contraccettivi ormonali L’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta durante e per 28 giorni dopo la somministrazione di EMEND. Nel corso del trattamento con EMEND e per 2 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di EMEND devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi non ormonali sostitutivi. In uno studio clinico, dosi singole di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e noretindrone sono state somministrate dal giorno 1 fino al giorno 21 con EMEND, in un regime di 125 mg al giorno 8 e 80 mg/die nei giorni 9 e 10 con ondansetron 32 mg per via endovenosa al giorno 8 e desametasone orale somministrato in dosi di 12 mg al giorno 8 e 8 mg/die nei giorni 9, 10 e 11. Durante i giorni da 9 a 21 in questo studio vi è stata una diminuzione fino al 64% delle concentrazioni di valle di etinilestradiolo e diminuzione fino al 60% delle concentrazioni di valle del noretindrone. Antagonisti della 5-HT₃ In studi clinici di interazione, l’aprepitant non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di ondansetron, granisetron o idrodolasetron (il metabolita attivo di dolasetron). Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di aprepitant La somministrazione concomitante di EMEND con principi attivi inibitori dell’attività del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone e inibitori della proteasi) deve essere considerata con cautela, poiché ci si aspetta che l’associazione dia luogo a un aumento di diverse volte delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di EMEND con principi attivi forti induttori dell’attività del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) deve essere evitata poiché l’associazione dà luogo a riduzioni delle concentrazioni plasmatiche dell’aprepitant che possono risultare in una minore efficacia di EMEND. La somministrazione concomitante di EMEND con preparati a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non è raccomandata. Ketoconazolo Con la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 125 mg al giorno 5 di un ciclo di terapia di 10 giorni con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, alla dose di 400 mg/die, l’AUC di aprepitant è aumentata di circa 5 volte e l’emivita media terminale di aprepitant è aumentata di circa 3 volte. Rifampicina Con la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 375 mg al giorno 9 di un ciclo di terapia di 14 giorni con 600 mg/die di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, l’AUC dell’aprepitant è diminuita del 91% e l’emivita terminale media è diminuita del 68%. Popolazione pediatrica Studi d’interazione sono stati condotti soltanto sugli adulti.

Contraccezione in maschi e femmine L’efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante e per 28 giorni dopo la somministrazione di EMEND. Nel corso del trattamento con EMEND e per 2 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di EMEND devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi non ormonali sostitutivi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Gravidanza Non sono disponibili dati clinici sull’uso di aprepitant durante la gravidanza. Il potenziale per la tossicità riproduttiva di aprepitant non è stato pienamente caratterizzato, in quanto non potevano essere raggiunti in studi sugli animali livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici alla dose di 125 mg/80 mg nell’uomo. Questi studi non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione a gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Gli effetti potenziali sulla riproduzione delle alterazioni della regolazione delle neurochinine non sono noti. EMEND non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Allattamento L’aprepitant viene escreto nel latte dei ratti durante la lattazione. Non è noto se l’aprepitant viene escreto nel latte umano; l’allattamento non è pertanto raccomandato durante la terapia con EMEND. Fertilità Il potenziale per gli effetti di aprepitant sulla fertilità non è stato pienamente caratterizzato in quanto non potevano essere raggiunti in studi sugli animali livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici nell’uomo. Questi studi sulla fertilità non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione a performance di accoppiamento, fertilità, sviluppo embrio/fetale o conta e motilità degli spermatozoi (vedere paragrafo 5.3).

In caso di sovradosaggio, il trattamento con EMEND deve essere interrotto, il paziente va monitorato e devono essere prese misure di supporto generali. A causa degli effetti antiemetici di aprepitant, l’emesi indotta da un medicinale può non risultare efficace. Aprepitant non può essere rimosso con l’emodialisi.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di aprepitant è stato valutato in circa 6.500 adulti in più di 50 studi e 184 bambini e adolescenti in 2 studi clinici pediatrici pilota. Le reazioni avverse più comuni riportate ad una incidenza maggiore negli adulti trattati con aprepitant rispetto al trattamento con la terapia standard in pazienti che ricevevano chemioterapia altamente emetogena (HEC) sono state: singhiozzo (4,6% versus 2,9%), aumento della alanina amino transferasi (ALT) (2,8% versus 1,1%), dispepsia (2,6% versus 2,0%), stipsi (2,4% versus 2,0%), cefalea (2,0% versus 1,8%) e diminuzione dell’appetito (2,0% versus 0,5%). La reazione avversa più comune riportata con incidenza superiore nei pazienti trattati con aprepitant rispetto alla terapia standard in adulti che ricevevano chemioterapia moderatamente emetogena (MEC) è stata l’affaticamento (1,4% versus 0,9%). Le reazioni avverse più comuni riportate con una incidenza maggiore nei pazienti pediatrici trattati con aprepitant rispetto al regime di controllo contestualmente alla somministrazione di chemioterapia oncologica emetogena sono state singhiozzo (3,3% vs. 0,0%) e vampate (1,1% vs. 0,0%). Tabella con elenco delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in un’analisi proveniente dagli studi con HEC e con MEC con incidenza maggiore con aprepitant rispetto a quella riportata con terapia standard o nell’uso post-marketing. Le categorie di frequenza fornite nella tabella sono basate sugli studi effettuati negli adulti; le frequenze osservate negli studi pediatrici sono state simili o più basse, a meno che non sia riportato nella tabella. Alcune ADR meno comuni nella popolazione adulta non sono state osservate negli studi pediatrici. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

036167118