Duavive 0,45 mg/20 mg compresse a rilascio modificato – 0,45mg/20mg compressa a rilascio modificato uso orale blister (upvc/mnoclorotrifluoretilene) 28 compresse

Ogni compressa a rilascio modificato contiene 0,45 mg di estrogeni coniugati e bazedoxifene acetato equivalente a 20 mg di bazedoxifene. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa a rilascio modificato contiene 96,9 mg di saccarosio (comprende 0,7 mg di saccarosio sotto forma di saccarosio monopalmitato), 62,9 mg di lattosio (monoidrato), 0,2 mg di maltitolo liquido, 0,0176 mg di glucosio e 0,0088 mg di sorbitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa di estrogeni coniugati Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Cellulosa in polvere Ipromellosa 2208 (100.000 mPa•s) (E464) Magnesio stearato Calcio fosfato Rivestimento degli eccipienti inerti Saccarosio Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa Ipromellosa 2910 (6 mPa•s) (E464) Ipromellosa 2910 (15 mPa•s) (E464) Macrogol (400) Rivestimento del principio attivo bazedoxifene Saccarosio Ipromellosa 2910 (3 mPa•s) (E464) Saccarosio monopalmitato Acido ascorbico Rivestimento colorato Ipromellosa 2910 (6 mPa•s) (E464) Diossido di titanio (E171) Macrogol (400) Ossido di ferro rosso (E172) Rivestimento trasparente Idrossietilcellulosa Povidone (E1201) Polidestrosio (E1200) (contiene glucosio e sorbitolo) Maltitolo liquido Poloxamer 188 Inchiostro per la stampa Ossido di ferro nero (E172) Propilenglicole (E1520) Ipromellosa 2910 (6 mPa•s)

DUAVIVE è indicato per il trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne postmenopausali, non isterectomizzate (dopo almeno 12 mesi dall’ultimo ciclo mestruale) per le quali la terapia contenente progestinici non sia appropriata. L’esperienza nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni è limitata.

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Cancro della mammella accertato, sospetto o pregresso. - Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati, pregressi o sospetti (ad es. cancro dell’endometrio). - Sanguinamento genitale non diagnosticato. - Iperplasia dell’endometrio non trattata. - Tromboembolia venosa in atto o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi della vena retinica). - Disturbi trombofilici accertati (ad es. deficit di proteina C, di proteina S o di antitrombina, vedere paragrafo 4.4). - Malattia tromboembolica arteriosa in atto o pregressa (ad es. infarto miocardico, ictus). - Epatopatia acuta o anamnesi di epatopatia nel caso in cui le prove di funzionalità epatica non siano tornate alla normalità. - EC/BZA non deve essere assunto da donne in età fertile o in allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). - Porfiria.

Posologia Per l’inizio e il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali deve essere impiegata la dose minima efficace per la più breve durata possibile (vedere paragrafo 4.4).La dose raccomandata è di 0,45 mg di estrogeni coniugati (EC) e 20 mg di bazedoxifene (BZA) da assumere sotto forma di una singola compressa orale, una volta al giorno. Se una compressa viene dimenticata, dovrà essere assunta appena la paziente se ne ricorda. La terapia dovrà quindi essere continuata come prima. Se si è dimenticata più di una compressa, si dovrà assumere solo la più recente; la paziente non dovrà assumere il doppio della dose normale per compensare le compresse dimenticate. Popolazioni speciali Anziani EC/BZA non è stato studiato in donne di età superiore ai 75 anni. In base ai dati disponibili non è necessario nessun adattamento del dosaggio in funzione dell’età (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni è limitata. Danno renale La farmacocinetica di EC/BZA non è stata valutata in pazienti che presentano danno renale. L’impiego in questa popolazione non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica La sicurezza e l’efficacia di EC/BZA non sono state valutate in pazienti che presentano compromissione epatica. L’impiego in questa popolazione è controindicato (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica L’impiego di EC/BZA nella popolazione pediatrica non è rilevante. Modo di somministrazione Uso orale. EC/BZA può essere assunto a qualsiasi ora del giorno, a prescindere dai pasti (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere ingerite intere.

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Nel trattamento dei sintomi postmenopausali, la terapia con EC/BZA deve essere iniziata esclusivamente per sintomi che influenzano negativamente la qualità della vita. In tutti i casi, dovrà essere effettuata un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici almeno una volta all’anno e il trattamento dovrà essere proseguito solo nel caso in cui i benefici superino i rischi. Le donne che assumono EC/BZA non devono assumere progestinici, altri estrogeni o modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM, selective oestrogen receptor modulator). DUAVIVE (EC/BZA) non è stato studiato nel trattamento della menopausa precoce. Esame medico/follow up Prima di iniziare o riprendere il trattamento con EC/BZA, si deve raccogliere un’anamnesi personale e familiare completa. L’esame obiettivo (comprendente pelvi e mammelle) deve essere guidato dall’anamnesi e dalle controindicazioni e precauzioni per l’impiego. Durante il trattamento, si raccomanda di effettuare controlli periodici di natura e frequenza modulate sulle necessità della singola paziente. Le donne devono essere informate circa le modificazioni delle mammelle da segnalare al medico o all’infermiere (vedere di seguito ‘Cancro della mammella’). Dovranno essere effettuati esami diagnostici, compresi opportuni esami di imaging quali la mammografia, in conformità alle procedure di screening attualmente accettate, modificate in funzione delle necessità cliniche della singola paziente. Condizioni che necessitano di monitoraggio Se è presente una qualsiasi delle seguenti condizioni, se si è verificata in precedenza e/o si è aggravata durante la gravidanza o trattamenti ormonali precedenti, la paziente dovrà essere monitorata attentamente. Si deve tenere presente che queste condizioni potrebbero ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con EC/BZA, in particolare: - Leiomioma (fibromi dell’utero) o endometriosi - Fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedere di seguito) - Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad esempio ereditarietà di 1° grado per il cancro della mammella - Ipertensione - Patologie epatiche (ad esempio adenoma del fegato) - Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare - Colelitiasi - Emicrania o (grave) cefalea - Lupus eritematoso sistemico - Anamnesi di iperplasia dell’endometrio (vedere di seguito) - Epilessia - Asma - Otosclerosi Motivi per un’immediata sospensione della terapia La terapia deve essere interrotta nel caso in cui venga scoperta una controindicazione (ad esempio tromboembolia venosa, ictus e gravidanza) e nelle seguenti situazioni: - Ittero o deterioramento della funzionalità epatica - Aumento significativo della pressione arteriosa - Nuova insorgenza di cefalea tipo emicrania Iperplasia e carcinoma dell’endometrio Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia e di carcinoma dell’endometrio aumenta in seguito alla somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati. L’aumento del rischio di cancro dell’endometrio segnalato tra le utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata del trattamento e della dose degli estrogeni. Dopo l’interruzione del trattamento il rischio può restare elevato per almeno 10 anni. Le donne che assumono EC/BZA non devono assumere altri estrogeni perché questo potrebbe aumentare il rischio di iperplasia dell’endometrio e di carcinoma dell’endometrio. L’aggiunta di bazedoxifene in EC/BZA riduce il rischio di iperplasia dell’endometrio, che può essere un precursore del carcinoma dell’endometrio. Durante il trattamento si potrebbero verificare metrorragie da interruzione o perdite. Se le metrorragie da interruzione o le perdite si presentano dopo qualche tempo dall’inizio della terapia o continuano dopo che la terapia è stata interrotta, se ne dovrà accertare la causa, con esami che potrebbero comprendere una biopsia dell’endometrio per escludere la presenza di tumore maligno endometriale. Cancro della mammella L’evidenza generale dimostra un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che assumono una TOS a base di soli estrogeni; l’aumento del rischio dipende dalla durata di assunzione della TOS. Lo studio Women’s Health Initiative (WHI) non ha riscontrato nessun aumento del rischio di cancro della mammella in donne isterectomizzate che assumono una terapia a base di soli estrogeni. Gli studi osservazionali hanno segnalato principalmente un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro della mammella nelle donne che utilizzano solo estrogeni, che è inferiore rispetto a quello riscontrato nelle donne che assumono associazioni di estrogeno-progestinico (vedere paragrafo 4.8). I risultati derivanti da un’ampia metanalisi hanno dimostrato che, dall’interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo. L’effetto di EC/BZA sul rischio di cancro della mammella non è noto. Cancro dell’ovaio Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella. L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni, che si manifesta entro 5 anni di utilizzo e si riduce con il tempo dopo l’interruzione. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una terapia ormonale sostitutiva combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). L’effetto di EC/BZA sul rischio di cancro dell’ovaio non è noto. Tromboembolia venosa (TEV) Nel corso di studi clinici durati fino a 2 anni, condotti in donne postmenopausali con EC/BZA, sono stati segnalati casi di TEV (vedere paragrafo 4.8). Se si dovesse verificare o sospettare un evento di TEV, EC/BZA dovrà essere interrotto immediatamente. I SERM (compreso il bazedoxifene) e gli estrogeni determinano individualmente un aumento del rischio di TEV (vedere paragrafo 4.8). La terapia ormonale è associata a un aumento di 1,3-3 volte del rischio di sviluppo di TEV. La comparsa di un tale evento è più probabile nel primo anno di terapia ormonale sostitutiva che successivamente (vedere paragrafo 4.8). Le pazienti affette da condizioni trombofiliche sono soggette a un rischio maggiore di TEV e la terapia ormonale può aumentare tale rischio. L’impiego di EC/BZA è controindicato in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3). I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono impiego di estrogeni, età avanzata, intervento chirurgico maggiore, immobilizzazione prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), periodo della gravidanza/postparto, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste unanimità relativamente al possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Come per tutti i pazienti postoperatori, devono essere prese in considerazione misure profilattiche per prevenire l’insorgenza di TEV in seguito a un intervento chirurgico. Se si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di chirurgia elettiva, si raccomanda di sospendere temporaneamente l’impiego di EC/BZA da 4 a 6 settimane prima. Il trattamento non dovrà ricominciare fino a quando la paziente non avrà riacquistato una completa mobilità. Inoltre, alle donne che assumono EC/BZA deve essere consigliato di fare periodicamente del movimento durante i viaggi che comportino un’immobilizzazione prolungata. Alle donne che non presentano anamnesi personale di TEV, ma che hanno un parente di primo grado con anamnesi di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un attento counselling sulle limitazioni dello stesso (solo una parte dei difetti trombofilici viene identificata dallo screening). Se si identifica un difetto trombofilico correlato alla trombosi in membri della famiglia o se il difetto è “grave” (ad esempio deficit di antitrombina, di proteina S, di proteina C o una combinazione di difetti) la terapia ormonale è controindicata. Per le donne che seguono già una terapia anticoagulante cronica è necessaria un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici della terapia ormonale. Se dopo l’inizio della terapia si dovesse verificare o sospettare un evento di TEV, EC/BZA dovrà essere interrotto immediatamente. Le donne devono essere avvisate di contattare immediatamente il medico se avvertono un potenziale sintomo tromboembolico (ad es. tumefazione dolorosa di una gamba, improvviso dolore al torace, dispnea). Malattia coronarica Studi controllati randomizzati non hanno mostrato evidenza di protezione dall’infarto miocardico nelle donne affette o meno da malattia coronarica, trattate con terapia a base di soli estrogeni. Dati randomizzati controllati non hanno indicato un aumento del rischio di malattia coronarica nelle donne isterectomizzate che utilizzano una terapia a base di soli estrogeni. Ictus ischemico La terapia a base di soli estrogeni è associata a un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus al basale è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo per le donne che assumono una terapia ormonale aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.8). L’effetto di EC/BZA sul rischio di ictus non è noto. Se si dovesse verificare o sospettare un ictus, EC/BZA dovrà essere interrotto immediatamente (vedere paragrafo 4.3). Altre condizioni - Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi e quindi le pazienti affette da disfunzione cardiaca o renale devono essere monitorate attentamente durante il trattamento con EC/BZA. - Le pazienti affette da insufficienza renale terminale devono essere strettamente controllate perché ci si aspetta che il livello dei componenti estrogenici circolanti di EC/BZA sarà maggiore. L’impiego in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). - Le donne con ipertrigliceridemia pre-esistente dovranno essere seguite attentamente durante il trattamento con estrogeni perché sono stati segnalati rari casi di forti aumenti dei trigliceridi plasmatici, che hanno portato a sviluppo di pancreatite con la terapia estrogenica in presenza di questa condizione. L’associazione EC/BZA non è stata studiata in donne con livelli basali di trigliceridi >300 mg/dl (>3,4 mmol/l). Nel corso di studi clinici durati fino a 2 anni, l’uso di EC/BZA è stato associato a un aumento della concentrazione di trigliceridi sierici di circa il 16% al mese 12 e del 20% al mese 24 rispetto al basale. Di conseguenza, occorre prendere in considerazione l'effettuazione del monitoraggio annuale dei livelli di trigliceridi sierici. - L’uso di EC/BZA non è stato studiato in pazienti con funzionalità epatica ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) o anamnesi di ittero colestatico. Gli estrogeni potrebbero essere scarsamente metabolizzati nelle donne con funzionalità epatica ridotta. Nelle donne con anamnesi di ittero colestatico associato a uso pregresso di estrogeni o a gravidanza si dovrà prestare cautela e, in caso di recidiva, EC/BZA dovrà essere interrotto. - È stato segnalato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di colecistopatia con necessità di intervento chirurgico in donne postmenopausali che assumevano estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Monitorare attentamente le pazienti trattate con EC/BZA per identificare i segni di sviluppo di malattia della colecisti. - Gli estrogeni determinano un aumento della globulina di legame tiroidea (TBG, thyroid binding globulin), che causa un incremento dell’ormone tiroideo totale circolante, misurato in termini di iodio legato alle proteine (PBI, protein-bound iodine), livelli di T4 (mediante colonna o dosaggio radioimmunologico) o livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico). La captazione di T3 su resina è ridotta e riflette l’elevata globulina di legame tiroidea. Le concentrazioni di T4 e di T3 liberi sono inalterate. Possono risultare elevati i livelli sierici di altre proteine di legame, quali la globulina legante i corticosteroidi (CBG, corticoid binding globulin) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG, sex-hormone-binding globulin), che determinano un aumento rispettivamente dei corticosteroidi e degli ormoni sessuali circolanti. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono invariate. Altre proteine plasmatiche possono risultare aumentate (angiotensinogeno/substrato della renina, alfa-1 antitripsina, ceruloplasmina). L’impiego di una terapia a base di estrogeni non migliora le funzioni cognitive. Esistono alcune evidenze di un aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano l’impiego di una terapia continuata a base di soli estrogeni a un’età superiore ai 65 anni. L’effetto di EC/BZA sul rischio di demenza non è noto. Contenuto di eccipienti Questo medicinale contiene lattosio, saccarosio, glucosio (in polidestrosio e maltitolo liquido) e sorbitolo (in polidestrosio). Lattosio, saccarosio e glucosio Le pazienti che soffrono di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi, di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di deficit della sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Sorbitolo Questo medicinale contiene sorbitolo, che può influire sulla biodisponibilità di altri medicinali somministrati in concomitanza. Si deve tenere in considerazione l’effetto additivo di tutte le fonti di sorbitolo da altri medicinali somministrati in contemporanea e dall’alimentazione.

I risultati di uno studio clinico d’interazione tra farmaci condotto con EC/BZA e degli studi d’interazione con EC o bazedoxifene in monoterapia sono riassunti di seguito. Estrogeni coniugati Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che gli estrogeni vengono parzialmente metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, incluso il CYP3A4. Tuttavia, in uno studio clinico d’interazione tra farmaci, la somministrazione ripetuta di 200 mg di itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha avuto effetti minimi sulla farmacocinetica degli EC (in base ai livelli di estrone ed equilina) e del bazedoxifene se somministrato con un’unica dose di EC 0,45 mg/BZA 20 mg. Il metabolismo degli estrogeni può essere incrementato dall’uso di sostanze che inducono notoriamente l’azione degli enzimi farmaco-metabolizzanti quali gli anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come forti inibitori, mostrano al contrario proprietà di induzione se impiegati in concomitanza con ormoni steroidei. Le preparazioni erboristiche contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni. Clinicamente, un aumento del metabolismo degli estrogeni può portare a una riduzione del loro effetto e a cambiamenti del profilo del sanguinamento dell’utero. Bazedoxifene Il metabolismo del bazedoxifene può essere incrementato dall’uso concomitante di sostanze note per indurre l’uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT), quali rifampicina, fenobarbital, carbamazepina e fenitoina, e questo può portare a una minore concentrazione sistemica del bazedoxifene. Una riduzione dell’esposizione al bazedoxifene può essere associata a un aumento del rischio di iperplasia dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4). Il bazedoxifene non è soggetto o è soggetto solo minimamente al metabolismo mediato dal citocromo P450 (CYP). Il bazedoxifene non induce né inibisce l’attività dei principali isoenzimi del CYP ed è improbabile che interagisca con medicinali somministrati in concomitanza per effetto del metabolismo mediato dal CYP. Non sono state rilevate interazioni farmacocinetiche significative tra il bazedoxifene e i seguenti medicinali: ibuprofene, atorvastatina e azitromicina o un antiacido contenente idrossidi di alluminio e magnesio.

Gravidanza EC/BZA è indicato esclusivamente per l’uso in donne postmenopausali ed è controindicato nelle donne in età fertile (vedere paragrafo 4.3). Non esistono dati relativi all’uso di EC/BZA in donne in gravidanza. Se ha inizio una gravidanza durante il trattamento con EC/BZA, questo deve essere immediatamente interrotto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici effettuati fino a oggi sull’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non indicano alcun effetto teratogeno o fetotossico. Studi condotti nei conigli hanno mostrato una tossicità riproduttiva per il bazedoxifene in monoterapia (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.Allattamento EC/BZA è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3). Non è noto se il bazedoxifene sia escreto nel latte umano. Nel latte di madri che assumevano EC sono state rilevate quantità misurabili di estrogeni. La somministrazione di estrogeni a madri che allattano al seno ha mostrato di ridurre la quantità e la qualità del latte. Fertilità Non è stato effettuato nessuno studio sugli animali per valutare gli effetti sulla riproduzione dell’associazione EC/BZA. Studi condotti con il bazedoxifene nei ratti hanno mostrato effetti avversi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per escludere eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire immediatamente un appropriato trattamento sintomatico. I sintomi di sovradosaggio di medicinali contenenti estrogeni in adulti e bambini possono comprendere nausea, vomito, dolorabilità della mammella, capogiro, dolore addominale, sonnolenza/affaticamento; nelle donne si può presentare emorragia da interruzione (di contraccettivo).

Riepilogo del profilo di sicurezza La reazione avversa segnalata più comunemente è stato il dolore addominale, che si è presentato in oltre il 10% delle pazienti degli studi clinici. Raramente (meno di 1 caso ogni 1.000 pazienti) possono verificarsi eventi tromboembolici venosi seri. Elenco in formato tabulare delle reazioni avverse La tabella che segue riporta le reazioni avverse osservate con EC/BZA (n = 3.168) durante studi clinici controllati con placebo. Le reazioni avverse sono state classificate come molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100) o rare (≥ 1/10.000, <1/1.000).

043792011