Difosfonal – 400 mg capsule rigide 10 capsule

DIFOSFONAL 400 mg capsule rigide Ogni capsula contiene Principio attivo Disodio clodronato (sale disodico dell’acido clodronico) 400 mg Eccipienti con effetti noti: sodio 64.1 mg DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% Ogni fiala contiene Principi attivi Disodio clodronato (sale disodico dell’acido clodronico) 100 mg Lidocaina cloridrato 33 mg Eccipienti con effetti noti: sodio 17 mg DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% Ogni fiala contiene Principi attivi Disodio clodronato (sale disodico dell’acido clodronico) 200 mg Lidocaina cloridrato 40 mg Eccipienti con effetti noti: sodio 34,7 mg DIFOSFONAL 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione Ogni fiala contiene Principio attivo Disodio clodronato (sale disodico dell’acido clodronico) 300 mg Eccipienti con effetti noti: sodio 49,1 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

DIFOSFONAL 400 mg capsule rigide Sodio carbossimetilamido, amido di mais, talco, magnesio stearato - Involucro: gelatina, titanio diossido (E171), indigotina (E132). DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% Sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili. DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% Sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili DIFOSFONAL 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione Sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili.

Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primario. Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi post menopausale.

Ipersensibilità al principio attivo (acido clodronico) o agli eccipienti. Trattamenti concomitanti con altri bisfosfonati. DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% Controindicazioni specifiche della lidocaina • ipersensibilità alla lidocaina o ad altri anestetici locali di tipo amidico (ad esempio: bupivacaina, mepivacaina, ropivacaina, levobupivacaina); • sindrome di Adam-Stokes, sindrome di Wolff-Parkinson White (fibrillazione atriale) o gradi severi di blocco seno-atriale, atrioventricolare o intraventricolare, scompenso cardiaco acuto.

Clodronato è eliminato prevalentemente per via renale. Pertanto, durante il trattamento con clodronato è necessario garantire un adeguato apporto di liquidi. • Bambini La sicurezza e l’efficacia del farmaco in pazienti pediatrici non sono state stabilite. • Anziani Non ci sono particolari raccomandazioni di dosaggio del farmaco per gli anziani. Gli studi clinici effettuati hanno incluso pazienti con età superiore ai 65 anni e non sono stati riportati eventi avversi specifici per questo gruppo di età. • Pazienti con insufficienza renale Somministrazione parenterale Si raccomanda di ridurre il dosaggio di clodronato come segue:

Capsule: Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Soluzione iniettabile e Concentrato per soluzione per infusione: non richiedono alcuna speciale condizione di conservazione

Durante il trattamento con clodronato deve essere mantenuto un adeguato introito di liquidi. Questo è particolarmente importante quando la somministrazione di clodronato avviene per via endovenosa e in pazienti con ipercalcemia o insufficienza renale. Prima e durante il trattamento deve essere monitorata la funzionalità renale mediante i livelli di creatinina, calcio e fosfato sierici. Negli studi clinici si sono verificati aumenti asintomatici e reversibili delle transaminasi, senza modifiche degli altri test di funzionalità epatica. Si consiglia il monitoraggio delle transaminasi (vedi anche paragrafo 4.8). Il clodronato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (vedi paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). La somministrazione endovenosa di dosi notevolmente superiori a quelle raccomandate può causare grave danno renale, specialmente se la velocità di infusione è troppo alta.I bisfosfonati orali sono stati associati ad esofagiti, gastriti, ulcere esofagee ed ulcere gastroduodenali. Si deve quindi prestare cautela: • in pazienti con anamnesi positiva per disturbi all’esofago che provocano un ritardo del transito esofageo e dello svuotamento gastrico, come restringimento o acalasia, • in pazienti incapaci di mantenere il busto eretto per almeno 30 minuti dal momento in cui assumono la capsula, • se il medicinale viene somministrato a pazienti con disturbi, in corso o di recente insorgenza, a carico dell’esofago o dell’apparato gastrointestinale superiore. I medici devono sottolineare al paziente l’importanza di prestare attenzione alle istruzioni sulla somministrazione e di fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibili reazione esofagea. I pazienti devono essere informati che nel caso sviluppino sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, dolore alla deglutizione, dolore retrosternale o comparsa/aggravamento di bruciori di stomaco, devono rivolgersi tempestivamente ad un medico. L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa), è stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati sia per via endovenosa che per via orale. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bisfosfonati orali. Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive e, durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio. È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio. Fratture atipiche del femore Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore. DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina L’iniezione intravascolare accidentale aumenta il rischio di effetti tossici dovuti alla lidocaina. Gli effetti tossici associati agli anestetici locali sono spesso determinati da concentrazioni plasmatiche troppo alte; quindi è necessaria un’attenta sorveglianza per il riconoscimento degli effetti tossici almeno nei primi 30 minuti dopo la somministrazione. La sonnolenza rappresenta il primo segno di elevato tasso plasmatico; gli altri effetti includono sensazioni di ebbrezza seguiti da sedazione, parestesie e fascicolazioni; nelle reazioni gravi possono manifestarsi episodi convulsivi. Con l’iniezione endovenosa possono insorgere in modo molto rapido episodi convulsivi e collasso cardiocircolatorio. Deve essere posta la massima attenzione al fine di evitare somministrazioni intravascolari accidentali. Una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio ed un più accurato controllo del paziente sono richiesti in presenza di: • cardiopatie, in particolare bradiaritmie e insufficienza cardiaca: aumento del rischio di tossicità da lidocaina; • malattie epatiche gravi: aumento del rischio di tossicità da lidocaina; • ipertermia maligna familiare: una crisi può essere scatenata anche dagli anestetici locali come la lidocaina. Avvertenze importanti su alcuni eccipienti: DIFOSFONAL 400 mg capsule rigide contiene 64.1 mg di sodio per capsula equivalente al 3,2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. DIFOSFONAL 400 mg capsule rigide, quando assunto alla dose massima giornaliera, è considerato ad alto contenuto di sodio. Questo è da tenere particolarmente in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% contiene 17 mg di sodio per fiala. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% contiene 34,7 mg di sodio per fiala, equivalente all’1,7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. DIFOSFONAL 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione contiene 49,1 mg di sodio per fiala, equivalente al 2,45% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

È controindicato l’uso concomitante con altri bisfosfonati. L’uso contemporaneo del clodronato con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), più spesso con diclofenac, è stato associato a disfunzione renale. A causa dell’aumentato rischio d’ipocalcemia, deve essere usata cautela in caso di somministrazione contemporanea di clodronato con aminoglicosidi. È stato riportato che l’uso concomitante di estramustina fosfato con clodronato aumenta la concentrazione sierica di estramustina fosfato fino ad un massimo dell’80%. Il clodronato forma complessi con cationi bivalenti scarsamente solubili in acqua. Pertanto, il clodronato non deve essere somministrato endovena con soluzioni contenenti cationi bivalenti (ad es.: soluzione di Ringer). Inoltre, il clodronato capsule rigide non deve essere assunto con cibi o farmaci contenenti cationi bivalenti (ad es.: antiacidi o preparati a base di ferro). L'assunzione dovrà essere effettuata a distanza di 2-3 ore. DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% Interazioni specifiche della lidocaina Il propranololo prolunga l'emivita plasmatica della lidocaina. La cimetidina può causare aumento dei livelli della lidocaina nel sangue. La somministrazione di lidocaina in pazienti sotto trattamento con digitalici può aumentare il rischio di bradicardia e di disturbi della conduzione atrioventricolare

4.6.1 Fertilità In studi su animali, il clodronato non causa danni fetali, ma grosse dosi riducono la fertilità maschile. Non sono disponibili dati clinici sull’effetto del clodronato sulla fertilità degli esseri umani. Per l’uso di clodronato in gravidanza e durante l’allattamento, vedi le sezioni 4.6.2 e 4.6.3. 4.6.2 Gravidanza Sebbene negli animali il clodronato passa attraverso la barriera placentare, non è noto, nell’uomo, se esso passa nel feto. Inoltre, non si conosce se nell’uomo il clodronato possa causare danno fetale o influenzare la funzione riproduttiva. C’è solo una limitata quantità di dati sull’uso del clodronato nella donna in gravidanza. DIFOSFONAL non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile non protette da una efficace terapia contraccettiva. 4.6.3 Allattamento Nell’uomo non è noto se il clodronato sia escreto nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il lattante. Pertanto, durante il trattamento con DIFOSFONAL, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

• Sintomi Sono stati riportati aumento della creatinina sierica e disfunzione renale con alte dosi di clodronato somministrato per via endovenosa. È stato riportato un caso di uremia e danno al fegato dopo l’ingestione accidentale di 20.000 mg (50x400 mg) di clodronato. • Trattamento Il trattamento dell’overdose deve essere sintomatico. Deve essere assicurata un’adeguata idratazione, e devono essere monitorati la funzionalità renale e il calcio sierico. Nonostante non vi siano esperienze di sovradosaggio con l’acido clodronico, è tuttavia teoricamente possibile che elevate quantità di prodotto possano indurre ipocalcemia. In tali evenienze il trattamento dovrà consistere nella correzione dell'ipocalcemia mediante supplemento alimentare adeguato o, in casi gravi, mediante somministrazione endovenosa di calcio. Qualora dovessero verificarsi alterazioni della funzionalità renale per la formazione di aggregati di calcio, la terapia dovrà mirare al ripristino della funzionalità stessa. Per gli effetti dovuti al sovradosaggio da lidocaina vedere Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina nel paragrafo 4.4.

L'uso di alti dosaggi per via orale può dare origine a disturbi gastrointestinali. La somministrazione di clodronato per via intramuscolare può indurre dolorabilità al sito di iniezione, anche in considerazione della durata della terapia. In rare circostanze i bisfosfonati (incluso il clodronato) sono stati associati a disturbi visivi e oculari. Nel caso si verifichino tali disturbi è necessario interrompere il trattamento e far riferimento ad un oftalmologo. In pazienti in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa è stata riportata osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (vedere anche par. 4.4). La maggior parte delle segnalazioni riguarda pazienti oncologici, ma si sono verificati anche casi in pazienti trattati per osteoporosi. La reazione più comunemente riportata è la diarrea, che usualmente è lieve ed è più frequente con i dosaggi più alti. Queste reazioni avverse possono manifestarsi sia col trattamento orale sia con quello parenterale, sebbene possa differire la loro frequenza.

026510053