Dextradol 75 mg/25 mg compresse rivestite con film – 75 mg/25 mg compresse rivestite con film, 20 compresse in blister pvc/pvdc/al

Ogni compressa contiene: 75 mg di tramadolo cloridrato e 25 mg di dexketoprofene. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 33,07 mg di sodio croscarmelloso e 1,83 mg di sodio stearil fumarato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della compressa: • Cellulosa microcristallina; • Amido di mais pregelatinizzato; • Sodio croscarmelloso; • Sodio stearil fumarato; • Silice colloidale anidra. Film di rivestimento: • Opadry II bianco 85F18422 composto da: Alcol polivinilico; Biossido di titanio; Macrogol/PEG 3350; Talco.

Trattamento sintomatico a breve termine del dolore acuto da moderato a grave in pazienti adulti il cui dolore è considerato idoneo a una combinazione di tramadolo e dexketoprofene.

Si raccomanda di fare riferimento alle controindicazioni riportate per il dexketoprofene e il tramadolo come agenti singoli. Il dexketoprofene non deve essere somministrato nei seguenti casi: • ipersensibilità al dexketoprofene, ad altri FANS o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • pazienti nei quali sostanze con un’azione simile (ad es. acido acetilsalicilico o altri FANS) provocano attacchi di asma, broncospasmo, rinite acuta o causano polipi nasali, orticaria o edema angioneurotico; • reazioni fotoallergiche o fototossiche note durante il trattamento con ketoprofene o fibrati; • pazienti con ulcera peptica/emorragia gastrointestinale attiva o una storia di ulcerazione o perforazione con sanguinamento gastrointestinale; • pazienti con una storia di sanguinamento o perforazione gastrointestinale legata ad una precedente terapia con FANS; • pazienti affetti da dispepsia cronica; • pazienti che hanno altri sanguinamenti attivi o disturbi emorragici; • pazienti affetti da morbo di Crohn o colite ulcerosa; • pazienti con insufficienza cardiaca grave; • pazienti con compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤59 ml/min); • pazienti con funzione epatica gravemente compromessa (Child-Pugh C); • pazienti con diatesi emorragica e altri disturbi della coagulazione; • pazienti con grave disidratazione (causata da vomito, diarrea o insufficiente assunzione di liquidi). Il tramadolo non deve essere somministrato nei seguenti casi: • ipersensibilità al tramadolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • nell’intossicazione acuta da alcol, ipnotici, analgesici, oppioidi o medicinali ad azione psicotropa; • in pazienti che stanno assumendo inibitori MAO, o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni (vedere paragrafo 4.5); • in pazienti affetti da epilessia non adeguatamente controllata mediante una terapia (vedere paragrafo 4.4); • grave depressione respiratoria. Dextradol è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Posologia La dose raccomandata è una compressa rivestita con film (che corrisponde a 75 mg di tramadolo cloridrato e 25 mg di dexketoprofene). È possibile assumere altre dosi, secondo necessità, con un intervallo tra le assunzioni di almeno 8 ore. La dose giornaliera totale non deve superare le tre compresse rivestite con film (che corrispondono a 225 mg di tramadolo cloridrato e 75 mg di dexketoprofene). Dextradol è indicato solo per un utilizzo a breve termine e il trattamento deve essere rigorosamente limitato al periodo sintomatico e in ogni caso per un periodo non superiore ai 5 giorni. Il passaggio ad un’analgesia basata su di un singolo agente deve essere considerato in base all’intensità del dolore e alla risposta del paziente. È possibile ridurre al minimo gli effetti indesiderati utilizzando il minimo numero di dosi per il più breve periodo di tempo necessario per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). Anziani: Nei pazienti anziani la dose iniziale raccomandata è una compressa rivestita con film; è possibile assumere ulteriori dosi secondo necessità con un intervallo minimo tra le assunzioni di 8 ore e senza superare la dose giornaliera totale di 2 compresse rivestite con film (che corrisponde a 150 mg di tramadolo cloridrato e 50 mg di dexketoprofene). La dose può essere aumentata fino ad un massimo di 3 compresse rivestite con film giornaliere, come raccomandato per la popolazione generale, solo dopo che sia stata accertata una buona tolleranza. Nei pazienti con più di 75 anni sono disponibili dati limitati, dunque Dextradol deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica: I pazienti affetti da compromissione epatica da lieve a moderata devono iniziare la terapia con un ridotto numero di dosi (dose giornaliera totale 2 compresse rivestite con film di Dextradol) ed essere monitorati con rigore. Dextradol non deve essere usato nei pazienti affetti da compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale: La dose giornaliera totale iniziale deve essere ridotta a 2 compresse rivestite con film di Dextradol nei pazienti con compromissione renale di grado lieve (clearance della creatinina 60 - 89 ml/min) (vedere paragrafo 4.4). Dextradol non deve essere usato nei pazienti affetti da compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤59 ml / min) (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Dextradol nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. Non sono disponibili dati. Quindi Dextradol non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti. Modo di somministrazione Per uso orale. Dextradol deve essere ingerito con una sufficiente quantità di liquido (ad es. un bicchiere d'acqua). La somministrazione concomitante con il cibo rallenta il tasso di assorbimento del farmaco (vedere paragrafo 5.2), di conseguenza, per un effetto più rapido, la compressa può essere assunta almeno 30 minuti prima dei pasti.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione o temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Si raccomanda di fare riferimento alle avvertenze speciali e alle precauzioni riportate per il dexketoprofene e per il tramadolo come agenti singoli. Dexketoprofene Somministrare con cautela in pazienti con una storia di condizioni allergiche. L’uso del dexketoprofene in concomitanza con altri FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). È possibile ridurre al minimo gli effetti indesiderati utilizzando la dose minima efficace per la più breve durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e “Rischi gastrointestinali e cardiovascolari” più avanti). Sicurezza gastrointestinale Emorragie, ulcerazioni o perforazioni gastrointestinali, anche fatali, sono state riportate in seguito all’utilizzo dei FANS in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi di avvertimento o una precedente storia di gravi episodi gastrointestinali. Quando si manifesta sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale in pazienti sotto trattamento con dexketoprofene, la terapia deve essere interrotta. Il rischio di sanguinamento, ulcerazione o perforazione gastrointestinale è maggiore con l’aumentare delle dosi di FANS, nei pazienti con una storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), e negli anziani. Come con tutti i FANS, occorre ricercare una eventuale storia di esofagite, gastrite e/o ulcera peptica per assicurarsi che siano totalmente guarite prima di iniziare una terapia con dexketoprofene. I pazienti che presentano sintomi gastrointestinali o che hanno una storia di patologia gastrointestinale devono essere monitorati per tenere sotto controllo eventuali disturbi digestivi, soprattutto il sanguinamento gastrointestinale. I FANS devono essere usati con cautela in pazienti con una storia di patologia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn), perché la loro condizione può peggiorare (vedere paragrafo 4.8). In questi pazienti si deve prendere in considerazione una terapia combinata con agenti protettivi (ad es. misoprostolo o inibitori della pompa protonica), ma anche nei pazienti che necessitano di trattamento concomitante con basse dosi di acido acetilsalicilico o di altri medicinali passibili di aumentare il rischio gastrointestinale (vedere più avanti e paragrafo 4.5). I pazienti che hanno una storia di tossicità gastrointestinale, soprattutto se anziani, devono segnalare eventuali sintomi addominali insoliti (in particolare il sanguinamento gastrointestinale), soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento. Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo una terapia concomitante che può aumentare il rischio di ulcerazioni o sanguinamento, come i corticosteroidi orali, gli anticoagulanti come il warfarin, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o i farmaci antiaggreganti piatrinici come l’acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5). Sicurezza renale Si consiglia cautela nei pazienti con danno della funzionalità renale. In questi pazienti, l’uso di FANS può provocare un deterioramento della funzione renale, la ritenzione dei liquidi e la comparsa di edemi. Si consiglia cautela anche nei pazienti che assumono diuretici e in coloro che possono sviluppare ipovolemia, perché vi è un maggior rischio di nefrotossicità. Durante la terapia va assicurato un adeguato apporto di liquidi per evitare la disidratazione e l’aumento della tossicità renale eventualmente associato Come tutti i FANS, questo medicinale può causare un aumento dell'azotemia e della creatinina. Come accade con altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, anche questo medicinale può essere associato alla comparsa di effetti avversi a carico del rene che possono condurre a nefrite glomerulare, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale, sindrome nefrosica e insufficienza renale acuta. Sicurezza epatica Si consiglia cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Come con gli altri FANS, la compromissione della funzione epatica può causare piccoli incrementi transitori di alcuni parametri epatici e anche aumenti significativi delle aspartato transaminasi (AST), conosciuta anche come transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT), nota anche come transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT). In caso di un aumento significativo di tali parametri, interrompere la terapia. Sicurezza cardiovascolare e cerebrovascolare Nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata si raccomanda un attento monitoraggio e opportune istruzioni perché in associazione con le terapie a base di FANS sono stati osservati ritenzione dei liquidi e edema. Si consiglia particolare cautela nei pazienti con pregresse cardiopatie, in particolare in chi ha avuto precedenti episodi di insufficienza cardiaca, perché vi è un maggior rischio di scatenare un’insufficienza cardiaca. Gli studi clinici ed epidemiologici suggeriscono che l’uso di certi FANS (soprattutto ad alte dosi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (come, ad esempio, infarto miocardico o ictus). I dati a disposizione non sono sufficienti per escludere tale rischio per il dexketoprofene. I pazienti affetti da ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, patologia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con dexketoprofene solo dopo attenta valutazione. Considerazioni simili devono essere fatte prima di iniziare una terapia a lungo termine in pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari (come ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Tutti i FANS non selettivi possono inibire l’aggregazione piastrinica e prolungare il tempo di sanguinamento tramite l’inibizione della sintesi delle prostaglandine. Pertanto, l’uso del dexketoprofene in pazienti che stanno assumendo altri farmaci che interferiscono con l’emostasi, come il warfarin o altri cumarinici o eparine, non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni cutanee Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali letali, incluse dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state riportate molto raramente in associazione con l'uso di FANS (vedere paragrafo 4.8). Sembra che i pazienti corrano un rischio maggiore di avere tali reazioni nelle prime fasi della terapia, con esordio della reazione nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Il dexketoprofene deve essere sospeso alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Anziani Nei pazienti anziani si osserva una maggiore frequenza di reazioni avverse ai FANS, soprattutto di sanguinamento e perforazione gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Questi pazienti devono iniziare il trattamento con il dosaggio più basso possibile. Nell’anziano è anche più probabile che si verifichi una compromissione della funzione epatica, renale o cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2). Mascheramento dei sintomi di infezioni sottostanti Dexketoprofene può mascherare i sintomi di infezione, cosa che potrebbe ritardare l’avvio di un trattamento adeguato e peggiorare pertanto l’esito dell’infezione. Ciò è stato osservato nella polmonite batterica acquisita in comunità e nelle complicanze batteriche della varicella. Quando questo medicinale è somministrato per il sollievo dal dolore correlato a infezione, è consigliato il monitoraggio dell’infezione. In contesti non ospedalieri, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano. In casi eccezionali, la varicella può essere all’origine di complicanze infettive serie a livello cutaneo e dei tessuti molli. Ad oggi non è possibile escludere un ruolo dei FANS nel peggioramento di queste infezioni. Pertanto, si consiglia di evitare l’uso di dexketoprofene in caso di varicella. Altre informazioni Si consiglia particolare cautela nei pazienti con: - disturbi congeniti del metabolismo delle porfirine (come la porfiria intermittente acuta); - disidratazione; - subito dopo interventi di chirurgia maggiore. Molto raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità acuta grave (come, per esempio, shock anafilattico). La terapia deve essere sospesa ai primi segni di reazioni da ipersensibilità gravi comparse in seguito ad assunzione di dexketoprofene. A seconda dei sintomi, tutte le procedure mediche necessarie devono essere avviate da operatori sanitari specializzati. I pazienti affetti da asma combinata con rinite cronica, sinusite cronica e/o poliposi nasale presentano un maggior rischio di allergia all’acido acetilsalicilico e/o ai FANS rispetto al resto della popolazione. La somministrazione di questo medicinale può causare attacchi d’asma o broncospasmi, soprattutto in soggetti allergici all’acido acetilsalicilico o ai FANS (vedasi sezione 4.3). Il dexketoprofene deve essere somministrato con cautela nei pazienti che soffrono di disturbi ematopoietici, lupus eritematoso sistemico o malattia mista del tessuto connettivo. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Dextradol nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. Pertanto, Dextradol non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti. Tramadolo Il tramadolo deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con tossicodipendenze, traumi cranici, shock, con ridotti livelli di coscienza di origine incerta, disturbi del centro o della funzione respiratoria e con incremento della pressione intracranica. Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti sensibili agli oppiacei. Inoltre, si deve prestare particolare attenzione nel trattamento di pazienti affetti da depressione respiratoria o ai quali viene somministrata una terapia concomitante con medicinali che inducono depressione del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.5) o se la dose raccomandata è stata superata in modo significativo (vedere paragrafo 4.9), perché in queste situazioni non è possibile escludere l’insorgenza di depressione respiratoria. Nei pazienti che assumevano tramadolo ai dosaggi raccomandati è stata riportata la comparsa di convulsioni. Il rischio può essere incrementato quando le dosi di tramadolo superano il limite superiore giornaliero raccomandato (400 mg). Inoltre, il tramadolo può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti che assumono altri medicinali che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5.). I pazienti che soffrono di epilessia o che sono suscettibili a crisi epilettiche devono essere trattati con tramadolo solo in caso di assoluta necessità. Possono svilupparsi tolleranza,dipendenza psichica e fisica, soprattutto a seguito di terapie a lungo termine. Nei pazienti con tendenza ad abusare dei medicinali o alla dipendenza, il trattamento a base di tramadolo deve essere somministrato solo per brevi periodi di tempo e sotto stretta sorveglianza medica. Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose onde prevenire i sintomi di astinenza. Rischio derivante dall’uso concomitante di farmaci ad azione sedativa, come benzodiazepine o farmaci benzodiazepino-correlati L’uso concomitante di Dextradol e farmaci ad azione sedativa come benzodiazepine o farmaci benzodiazepino-correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci ad azione sedativa deve essere limitata ai pazienti per i quali non sono possibili trattamenti alternativi. Se Dextradol viene prescritto insieme a farmaci ad azione sedativa, deve essere utilizzata la più bassa dose efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere attentamente monitorati per riconoscere segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tal proposito è fortemente raccomandato di mettere al corrente i pazienti e chi si prende cura di loro di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Sindrome da serotonina La sindrome da serotonina, un’affezione potenzialmente letale, è stata segnalata in pazienti trattati con tramadolo in abbinamento ad altri agenti serotoninergici o tramadolo in monoterapia (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9). Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. Tra i sintomi della sindrome da serotonina possono annoverarsi alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta la sindrome da serotonina, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi. La sospensione dei farmaci serotoninergici solitamente favorisce un rapido miglioramento. Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, bisogna prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Insufficienza surrenalica Gli analgesici oppioidi possono occasionalmente causare insufficienza surrenalica reversibile che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica acuta o cronica possono includere ad esempio forte dolore addominale, nausea e vomito, pressione arteriosa bassa, stanchezza estrema, appetito ridotto e calo ponderale. Metabolismo del CYP2D6 Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se un paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti. Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito:

Non sono stati eseguiti studi clinici per valutare il possibile impatto delle interazioni farmacologiche sul profilo di sicurezza di Dextradol. Tuttavia, si consiglia di tenere conto di quelle riportate per il dexketoprofene e il tramadolo come agenti singoli. Dexketoprofene Le seguenti interazioni si riferiscono ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) in generale: Uso concomitante non raccomandato: • altri FANS (tra cui gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2), comprese alte dosi di salicilati (≥ 3 g/die); la somministrazione concomitante di diversi FANS può aumentare il rischio di ulcere e sanguinamento gastrointestinali attraverso un effetto sinergico; • anticoagulanti; i FANS possono potenziare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin, a causa del forte legame alle proteine plasmatiche del dexketoprofene, dell’inibizione della funzione piastrinica e del danneggiamento della mucosa gastroduodenale; se non è possibile evitare la combinazione, si consiglia uno stretto monitoraggio clinico ed il controllo costante dei valori di laboratorio; • eparine; maggior rischio di emorragia, dovuto all’inibizione della funzione piastrinica e al danneggiamento della mucosa gastroduodenale; se non è possibile evitare la combinazione, si consiglia uno stretto monitoraggio clinico ed il controllo costante dei valori di laboratorio; • corticosteroidi; vi è un maggior rischio di ulcerazione o sanguinamento gastrointestinale; • litio (descritto con alcuni FANS); i FANS aumentano i livelli ematici del litio, che possono raggiungere valori tossici (minore escrezione renale del litio); questo parametro, dunque, necessita di monitoraggio durante la fase iniziale, l’aggiustamento e la sospensione del trattamento con dexketoprofene; • metotressato, usato ad alte dosi di 15 mg/settimana o più; maggiore tossicità ematologica del metotressato a causa della diminuzione della sua clearance renale ad opera degli agenti antinfiammatori in genere; • idantoine (compresa la fenitoina) e sulfonamidi, gli effetti tossici di queste sostanze possono essere accresciuti. Associazioni che richiedono precauzioni: • diuretici, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), aminoglicosidi antibatterici e antagonisti del recettore dell’angiotensina II; il dexketoprofene può ridurre l’effetto dei medicinali diuretici e anti-ipertensivi; in alcuni pazienti con una funzione renale compromessa (ad es. pazienti disidratati o pazienti anziani con una funzione renale compromessa), la co-somministrazione di agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi e di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aminoglicosidi antibatterici può risultare in un ulteriore deterioramento della funzione renale, in genere reversibile; in caso di prescrizione combinata di dexketoprofene e un diuretico, è essenziale garantire che il paziente sia adeguatamente idratato e occorre monitorare la funzione renale all’inizio della terapia e, in seguito, periodicamente. La co-somministrazione di dexketoprofene e diuretici risparmiatori di potassio può dare ipercalemia. È necessario monitorare le concentrazioni di potassio nel sangue (vedere paragrafo 4.4); • metotressato, usato a basse dosi, inferiori ai 15 mg/settimana: incremento della tossicità ematologica del metotressato a causa della diminuzione della sua clearance renale ad opera degli agenti antinfiammatori in genere. È necessario il monitoraggio settimanale dell’emocromo durante le prime settimane della terapia di associazione ed una maggiore sorveglianza anche in presenza di una funzione renale lievemente compromessa, soprattutto nell’anziano; • pentossifillina: incremento del rischio di sanguinamento; è necessario un più attento monitoraggio clinico ed il controllo più frequente del tempo di sanguinamento;• zidovudina; rischio di maggiore tossicità per i globuli rossi per la sua azione sui reticolociti, con comparsa di grave anemia una settimana dopo l’inizio della terapia con il FANS; è necessario eseguire emocromo completo e conta dei reticolociti da una a due settimane dopo l’inizio del trattamento con i FANS; • sulfoniluree; i FANS possono aumentare l’effetto ipoglicemico delle sulfoniluree per spostamento dai siti di legame con le proteine plasmatiche. Associazioni di cui tener conto • beta-bloccanti: il trattamento con un FANS può diminuire il loro effetto anti-ipertensivo inibendo la sintesi delle prostaglandine; • ciclosporina e tacrolimus: la nefrotossicità può essere potenziata dai FANS mediante effetti mediati dalle prostaglandine renali. Durante la terapia di associazione è, pertanto, necessario monitorare la funzionalità renale; • trombolitici: maggior rischio di sanguinamento; • agenti antipiastrinici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): maggior rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4); • probenecid: le concentrazioni plasmatiche di dexketoprofene possono aumentare; questa interazione può essere dovuta ad un meccanismo d’inibizione che coinvolge il sito della secrezione tubulare renale e della glucorono-coniugazione e richiede un aggiustamento della dose del dexketoprofene; • glicosidi cardiaci: i FANS possono aumentare la concentrazione plasmatica dei glicosidi; • mifepristone: a causa di un rischio teorico che gli inibitori della sintetasi delle prostaglandine possano alterare l’efficacia di mifepristone, è sconsigliata la somministrazione di FANS per 8-12 giorni dopo aver assunto mifepristone. Esistono evidenze limitate che suggeriscono che la co-somministrazione di FANS il giorno della somministrazione della prostaglandina non influenza negativamente gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l’efficacia clinica dell’interruzione medica della gravidanza; • antibiotici chinolonici: dati sugli animali indicano che alte dosi di chinoloni in associazione con FANS possono aumentare il rischio di convulsioni; • tenofovir: l’uso concomitante con FANS può aumentare l’azotemia e la creatinina, di conseguenza va monitorata la funzione renale per tenere sotto controllo una possibile influenza sinergica sulla funzione renale; • deferasirox: l’uso concomitante con FANS può aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale. Quando si somministra deferasirox con queste sostanze è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio clinico. • pemetrexed: l’uso concomitante con FANS può ridurre l’eliminazione del pemetrexed, pertanto occorre esercitare cautela nel somministrare dosi più alte di FANS; nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina compresa tra 45 e 79 ml/min), la somministrazione concomitante di pemetrexed con FANS deve essere evitata per 2 giorni prima e 2 giorni dopo la somministrazione di pemetrexed. Tramadolo L’uso concomitante non è raccomandato: • Tramadolo non va associato con gli inibitori della monoamino-ossidasi (MAO) (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti trattati con IMAO nei 14 giorni precedenti all’uso dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni potenzialmente letali sul sistema nervoso centrale e sulla funzione respiratoria e cardiovascolare. Nella terapia con tramadolo non è possibile escludere che si verifichino le stesse interazioni con gli inibitori IMAO; • si consiglia cautela nel trattamento concomitante con tramadolo e derivati della cumarina (es. warfarin) in quanto, in alcuni pazienti, sono stati riportati alti indici INR (International Normalized Ratio) con sanguinamento importante ed ecchimosi; • l'associazione tra agonisti/antagonisti misti dei recettori oppioidi (come, ad es., buprenorfina, nalbufina, pentazocina) e tramadolo non è consigliabile poiché, in tali circostanze, l’effetto analgesico di un agonista puro può teoricamente essere ridotto. Associazioni che richiedono precauzioni: • il tramadolo può indurre convulsioni e aumentare il rischio che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), gli antidepressivi triciclici, gli antipsicotici e altri medicinali destinati ad abbassare la soglia epilettogena (come il bupropione, la mirtazapina, il tetraidrocannabinolo) causino convulsioni; • l’uso terapeutico concomitante di tramadolo e farmaci serotonergici, quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3), antidepressivi triciclici e mirtazapina, può provocare la sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente letale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8); • l’uso concomitante di oppioidi e farmaci ad azione sedativa come benzodiazepine o farmaci benzodiazepino-correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa di un effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento concomitante dovrebbero essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Associazioni di cui tener conto: • la somministrazione concomitante di tramadolo con altri medicinali che inducono depressione del sistema nervoso centrale o alcol può potenziare gli effetti sul sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8); • i risultati degli studi farmacocinetici ad oggi hanno dimostrato che è improbabile che si verifichino interazioni importanti dal punto di vista clinico con la somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico); • la somministrazione contemporanea o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) può ridurre l’effetto analgesico e accorciare la durata dell’azione; • in un numero limitato di studi la somministrazione pre o postoperatoria dell’antagonista antiemetico 5-HT3 ondansetrone ha aumentato il fabbisogno di tramadolo in pazienti con dolore postoperatorio; • altre sostanze attive conosciute per la loro capacità di inibire il CYP3A4, come il ketoconazolo e l’eritromicina, possono inibire il metabolismo del tramadolo (N-demetilazione) e probabilmente anche il metabolismo del metabolita attivo O-demetilato; l’importanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

Gravidanza Durante lo sviluppo clinico del Dextradol non si sono verificati casi di gravidanza. Il profilo di sicurezza di Dextradol durante la gravidanza non è stato stabilito negli studi clinici inclusi in questa sezione. Si raccomanda di fare riferimento ai dati relativi al dexketoprofene e al tramadolo come agenti singoli. Dexketoprofene L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell’embrione o del feto. I dati ottenuti dagli studi epidemiologici sollevano preoccupazioni relative ad un possibile maggior rischio di aborto e di malformazioni cardiache e gastroschisi in seguito all’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nei primi mesi di gravidanza. Il rischio assoluto di malformazione cardiovascolare risultava aumentato da meno dell’1% fino circa all’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali è stato dimostrato che la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine è in grado di determinare un aumento della probabilità di perdita pre e post impianto e della mortalità embrio-fetale. Inoltre, negli animali a cui è stato somministrato un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante il periodo dell'organogenesi è stata osservata una maggiore incidenza di varie malformazioni, tra cui quelle cardiovascolari. Nonostante ciò, gli studi animali con dexketoprofene non hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dalla 20^a settimana di gravidanza in poi, l’utilizzo di dexketoprofene può causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poco dopo l’inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l’interruzione del trattamento. Inoltre, vi sono state segnalazioni di costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre; la maggior parte di tali casi si è risolta in seguito alla sospensione del trattamento. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: • tossicità cardiopolmonare (costrizione/chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); • disfunzione renale (vedere sopra); Alla fine della gravidanza la madre e il neonato possono essere esposti a: • possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antipiastrinico che può verificarsi anche a dosi molto basse del medicinale; • inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio. Tramadolo Studi su animali di laboratorio condotti con tramadolo a dosi molto alte hanno messo in evidenza effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale. Non sono stati osservati effetti teratogeni. Il tramadolo attraversa la placenta. Nell’uomo non sono diponibili evidenze sufficienti sulla sicurezza del tramadolo in gravidanza. Il tramadolo- somministrato prima o durante il parto-non influenza la contrattilità uterina. Nei neonati può indurre alterazioni del ritmo respiratorio, in genere non clinicamente rilevanti. L’uso cronico durante la gravidanza può dare sintomi di astinenza neonatale. Considerando quanto sopra, Dextradol è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non sono stati condotti studi controllati sull’escrezione di Dextradol nel latte umano. Si raccomanda di fare riferimento ai dati relativi al dexketoprofene e al tramadolo come agenti singoli. Dexketoprofene Non è noto se il dexketoprofene viene escreto nel latte umano. Tramadolo Il tramadolo e i suoi metaboliti vengono trovati in piccole quantità nel latte materno. Circa lo 0,1% della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte materno. Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3% della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo. Considerando quanto sopra, Dextradol è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Come con altri FANS, l'uso di dexketoprofene può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne che intendono concepire. Nelle donne che hanno difficoltà di concepimento o che si stanno sottoponendo a indagini sull’infertilità si deve prendere in considerazione l’ipotesi di sospendere l’uso di dexketoprofene.

Negli studi clinici non si sono osservati casi di sovradosaggio. Si raccomanda di fare riferimento ai dati relativi al dexketoprofene e al tramadolo come agenti singoli. Sintomi Dexketoprofene La sintomatologia conseguente a sovradosaggio di dexketoprofene non è nota. I prodotti medicinali che contengono dexketoprofene hanno causato disturbi gastrointestinali (vomito, anoressia, dolore addominale) e neurologici (sonnolenza, vertigini, disorientamento, cefalea). Tramadolo Nel sovradosaggio da tramadolo, in linea di principio, si devono verificare gli stessi sintomi che si hanno con tutti gli altri analgesici ad azione centrale (oppioidi). In particolare, tali sintomi includono miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio. È stata riferita anche la sindrome da serotonina. Gestione Dexketoprofene In caso di assunzione accidentale o eccessiva, iniziare immediatamente una terapia sintomatica in base alla condizione clinica del paziente. Se sono stati ingeriti più di 5 mg/kg da un adulto o da un bambino, si deve somministrare carbone attivo entro un’ora dall’ingerimento. Il dexketoprofene può essere eliminato mediante dialisi. Tramadolo Tenere aperto il tratto respiratorio (evitando l’aspirazione), mantenere la respirazione e la circolazione a seconda dei sintomi. L’antidoto per la depressione respiratoria è il naloxone. Negli esperimenti su animali il naloxone non ha avuto effetto sulle convulsioni. In tal caso si inietti diazepam per via endovenosa. In caso di intossicazione orale, si consiglia la decontaminazione gastrointestinale con carbone attivo entro due ore dall’assunzione del tramadolo. Il tramadolo può essere rimosso tramite dialisi, ma viene eliminato in minima parte dal siero per emodialisi o emofiltrazione. Dunque, il trattamento dell’intossicazione acuta da tramadolo con la sola emodialisi o emofiltrazione non è idoneo per la detossificazione.

Gli eventi avversi che possono essere legati a questo medicinale segnalati negli studi clinici eseguiti con Dextradol e le reazioni avverse riportate nei Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di dexketoprofene e tramadolo in formulazioni orali sono elencate nella tabella fornita qui di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono definite qui di seguito: Molto comune: ≥ 1/10 Comune: da ≥ 1/100 a <1/10 Non comune: da ≥1/1.000 a <1/100 Raro: da ≥ 1/10.000 a <1/1.000 Molto raro (< 1/10.000) Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

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