Dermestril – septem 25 microgrammi/24 ore, cerotto transdermico – septem 25 microgrammi/24 ore cerotto transdermico 4 cerotti transdermici

Ogni cerotto transdermico contiene: 2.58 mg di estradiolo emidrato equivalente a 2.5 mg di estradiolo/11.25 cm² rilasciante 25 mg di estradiolo in 24 ore. Eccipienti: Per la lista completa degli eccipienti, vedere la sezione 6.1.

Matrice adesiva contenente estradiolo: copolimeri acrilici (Durotak 387-2353, Durotak 387-2287). Pellicola di supporto: polietilene tereftalato.

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi da carenza di estrogeni in donne ad almeno 6 mesi dall’ultima mestruazione.L’esperienza di trattamento in donne al di sopra dei 65 anni di età è limitata.

- Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato; - Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (per es. cancro endometriale); - Sanguinamento genitale non diagnosticato; - Iperplasia endometriale non trattata; - Tromboembolismo venoso in atto o pregresso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); - Disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, proteina S, o da antitrombina, vedere paragrafo 4.4); - Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (per es. angina pectoris, infarto miocardico); - Epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma; - Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualunque degli eccipienti; - Porfiria.

Posologia DERMESTRIL-Septem è un cerotto di solo estrogeno da applicare sulla pelle una volta alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di estradiolo; il cerotto deve essere rimosso dopo sette giorni e sostituito da un nuovo cerotto. Sono disponibili tre dosaggi di DERMESTRIL-Septem, e cioè DERMESTRIL- Septem 25, 50, 75. Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi post menopausali, deve essere usata la dose efficace più bassa per il periodo più breve (vedere anche paragrafo 4.4). Il trattamento viene normalmente iniziato con DERMESTRIL -Septem 25. Se dopo un trattamento di 1-2 mesi con DERMESTRIL-Septem 25 applicato una volta alla settimana i sintomi da carenza di estrogeni non risultano neutralizzati, può essere somministrata una dose più elevata. Nel caso di effetti indesiderati o sintomi di sovraddosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale), la dose deve essere ridotta. Nelle donne con utero intatto, si deve somministrare anche un progestinico approvato per il trattamento aggiuntivo all’estrogeno per almeno 12-14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni allo scopo di contrastare lo sviluppo di un’iperplasia dell’endometrio dovuta a stimolazione estrogenica (vedere paragrafo 4.4 - Speciali avvertenze e opportune precauzioni per l’impiego). A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero. Il trattamento con DERMESTRIL-Septem può iniziare in qualsiasi momento nelle donne che non siano già sottoposte ad una terapia estrogenica. Le donne trattate con una terapia ciclica o sequenziale estrogeno/progestinica devono completare il trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con DERMESTRIL-Septem; il momento più appropriato per cominciare il trattamento con DERMESTRIL-Septem è il primo giorno di sanguinamento da sospensione. Le donne che stanno già facendo uso di una terapia continua combinata estrogeno/progestinica possono passare direttamente al trattamento con DERMESTRIL-Septem. Modo di somministrazione Applicare DERMESTRIL-Septem sulla pelle dei fianchi, del quadrante superiore dei glutei, oppure della regione lombare o addominale premendo bene su tutta la superficie del cerotto e lungo i margini per garantire una buona adesione. La capacità di assorbimento della pelle è il fattore che determina la velocità di rilascio dell’estradiolo dal DERMESTRIL -Septem. L’applicazione su un’area differente (superiore) da quelle raccomandate non è consigliabile, poiché questa potrebbe influire sul rilascio di estradiolo. La pelle nel luogo di applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni. Devono essere evitate le parti del corpo che formano pieghe o che sono soggette a sfregamenti durante i movimenti. DERMESTRIL-Septem non deve essere applicato sul seno o vicino ad esso. I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive nella stessa sede. Se il cerotto viene applicato correttamente aderirà alla pelle senza problemi per il periodo richiesto di 7 giorni. Se il cerotto dovesse staccarsi, lo si deve sostituire con uno nuovo per il periodo restante alla fine della settimana di trattamento. Successivamente, il cerotto deve essere sostituito regolarmente, facendo in modo che il paziente ripristini lo schema iniziale di trattamento. Allo stesso modo, se nel giorno previsto il cerotto non viene sostituito, lo si deve sostituire al più presto e, successivamente, nel giorno previsto dallo schema iniziale di trattamento. La mancata applicazione del nuovo cerotto al tempo previsto può aumentare la probabilità di sanguinamento da interruzione e spotting. Se il cerotto è correttamente applicato, il paziente può fare il bagno o la doccia. Tuttavia, il cerotto può staccarsi dopo un bagno molto caldo oppure una sauna. Se ciò dovesse succedere deve essere sostituito con uno nuovo (come indicato sopra). Possibilmente la sauna deve essere programmata per il giorno stabilito per il cambio del cerotto.

Non conservare DERMESTRIL -Septem a temperatura superiore a 25°C in confezionamento integro.

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve iniziare solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, deve essere eseguita almeno annualmente un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici, e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi. L’evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, tuttavia, il bilancio rischio-beneficio per queste donne può essere più favorevole che per le donne di età più avanzata. Esame medico e controlli successivi Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), tenendo presente la storia clinica, le controindicazioni e le avvertenze per l’uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne devono essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno. (vedere “Cancro al seno” sotto). Indagini cliniche, incluso l’utilizzo di strumenti di imaging appropriati, ad es. la mammografia, devono essere eseguite in conformità alle attuali prassi di screening accettate e modificate in base alle necessità cliniche individuali. Condizioni che richiedono uno stretto controllo medico Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o si sia aggravata in gravidanza o durante un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo medico. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con DERMESTRIL-Septem in particolare: - leiomiomi (fibromi uterini) o endometriosi; - fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); - fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario); - ipertensione; - epatopatie (es. adenoma epatico); - diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; - colelitiasi; - emicrania o cefalea (grave); - lupus eritematoso sistemico; - anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito); - epilessia; - asma; - otosclerosi. Ragioni per un’immediata sospensione del trattamento Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso si manifesti una controindicazione e nei seguenti casi: - ittero o alterazioni della funzione epatica; - aumento significativo della pressione arteriosa; - nuovo attacco di cefalea tipo emicrania; - gravidanza. Iperplasia endometriale e carcinoma • Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento di rischio di cancro endometriale tra le utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata di trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo aver sospeso il trattamento il rischio rimane elevato per almeno 10 anni. • L’aggiunta di un progestinico ciclicamente per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o la terapia estrogeno-progestinica continua combinata nelle donne non isterectomizzate riduce fortemente questo rischio. • Per i cerotti che rilasciano più di 50 mcg al giorno, la sicurezza endometriale dell’aggiunta di progestinici non è stata dimostrata. • Sanguinamenti da sospensione e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali eventi devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio. • Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione pre maligna o maligna di focolai residui di endometriosi. Perciò l’aggiunta di progestinici alla TOS con estrogeni deve essere considerata nelle donne sottoposte ad isterectomia dovuta a endometriosi, in caso di endometriosi residua. Cancro della mammella I dati in generale dimostrano un aumento del rischio di cancro alla mammella in donne che seguono la TOS combinata di estro-progestinici o a base di solo estrogeno, dipendente della durata di assunzione della TOS. Terapia estrogeno-progestinica combinata • La sperimentazione randomizzata controllata con placebo, (studio Women’s Health Initiative (WHI)) e una meta-analisi di studi epidemiologici prospettici concordano nel riscontrare un aumento del rischio di cancro alla mammella nelle donne che assumono estro-progestinici combinati per la TOS, il quale diventa evidente dopo circa una media di 3 (1-4) anni (vedere paragrafo 4.8). Terapia a base di soli estrogeni • Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che utilizzano la TOS a base di soli estrogeni. Studi osservazionali hanno per lo più riportato un lieve aumento del rischio di diagnosti di cancro della mammella, che è inferiore a quello riscontrato nelle donne che assumono associazioni di estrogeno-progestiniche (vedere paragrafo 4.8). I risultati derivanti da un’ampia metanalisi hanno dimostrato che, dopo l’interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo. La TOS, in particolare il trattamento estrogeno-progestinico combinato, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può influire negativamente sulla rilevazione radiologica del cancro al seno. Carcinoma ovarico Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno. L'evidenza epidemiologica di una grande meta-analisi suggerisce un leggero aumento del rischio nelle donne sottoposte ad una terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni o una TOS estrogeno-progestinica combinata, che si manifesta entro 5 anni di utilizzo e diminuisce nel tempo dopo l'interruzione. Alcuni altri studi, tra cui lo studio WHI, suggeriscono che l'uso della terapia ormonale sostitutiva combinata può essere associato ad un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Tromboembolismo venoso • La TOS è associata a un rischio di 1.3-3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La manifestazione di un tale evento è più probabile che accada nel primo anno di TOS piuttosto che successivamente (vedere paragrafo 4.8). • Le pazienti con un’anamnesi di tromboembolismo venoso o con stati trombofilici noti sono a maggior rischio di TEV e la TOS può aggiungersi a questo rischio. La TOS è quindi controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3). • Fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV includono l’utilizzo di estrogeni, l’età avanzata, l’alta chirurgia, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI > 30 kg/m²), il periodo di gravidanza/postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES), e il cancro. Non c’è parere in merito al possibile ruolo delle vene varicose nel TEV. Come in tutti i pazienti post operati, devono essere considerate delle misure profilattiche al fine di prevenire il TEV successivamente a interventi chirurgici. Se è necessario che a un intervento di chirurgia elettiva segua l’immobilizzazione prolungata, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS per un periodo da 4 a 6 settimane prima dell’intervento. Non ricominciare il trattamento finché la donna non ha recuperato la completa mobilità. • Nelle donne senza alcuna storia personale di TEV, ma con una parentela di primo grado avente una storia di trombosi in giovane età, lo screening può essere proposto dopo attenta consulenza riguardante le sue limitazioni (solo una parte di difetti trombofilici viene identificata tramite lo screening). Se viene identificato un difetto trombofilico che si evidenzia con la trombosi tra i membri della famiglia o se l’alterazione è ‘grave’ (ad es mancanze di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di alterazioni), la TOS è controindicata. • Le donne già trattate con terapia anticoagulante cronica richiedono attenta considerazione del rischio-beneficio dell’uso della TOS. • Se dopo aver iniziato la terapia si sviluppa TEV, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere informate di contattare immediatamente il proprio medico qualora riscontrino un potenziale sintomo tromboembolico (ad es. gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea). Malattia Coronarica (CAD) • Gli studi controllati randomizzati non hanno evidenziato alcuna protezione dall’infarto miocardico nelle donne con o senza CAD esistente che hanno ricevuto la TOS estrogeno-progestinica o a base di soli estrogeni. Terapia estrogeno-progestinica combinata Il rischio relativo di CAD durante l’uso di TOS estrogeno-progestinica combinata aumenta leggermente. Poiché il rischio assoluto in condizioni basali di CAD dipende fortemente dall’età, il numero di casi aggiuntivi dovuti all’uso di estrogeni+progestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenterà con l’avanzare dell’età. Terapia di soli estrogeni I dati controllati randomizzati non hanno rilevato alcun maggior rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che assumono la terapia a base di soli estrogeni. Ictus La terapia combinata estrogeno-progestinica e quella a base di soli estrogeni sono associate ad un aumento del rischio di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio relativo non cambia con l’età o col tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che utilizzano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.8). Altre condizioni • Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere attentamente osservate. • Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati segnalati rari casi di elevati aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica. • Gli estrogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema ereditario e acquisito. • Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante, misurato come iodio legato alla proteina (PBI), livelli di T4 (misurati con cromatografia su colonna e dosaggio radioimmunologico) o livelli di T3 (misurati con dosaggio radioimmunologico). L’adsorbimento su resina di T3 è ridotto, a riflettere l’aumento di TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 liberi non sono modificate. Altre proteine leganti, come la globulina che lega corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le concentrazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-iodo-antitripsina, ceruloplasmina). • L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. C’è una certa evidenza di aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare la TOS combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni. Aumenti dell’ALT Negli studi clinici con il regime terapeutico di associazione contro le infezioni da virus dell’epatite C (HCV) costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Inoltre, anche nei pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvir, sono stati osservati aumenti dell’ALT nelle donne che usano farmaci contenenti etinilestradiolo come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir e con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir. Vedere paragrafo 4.5.

Il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà di induzione quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni. I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali. Dal punto di vista clinico un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può ridurre l’efficacia e comportare modificazioni nel sanguinamento uterino. Interazioni farmacodinamiche Negli studi clinici con il regime terapeutico di associazione contro l’HCV costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir e con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza DERMESTRIL-Septem non è indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con DERMESTRIL-Septem, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici. Allattamento DERMESTRIL -Septem non è indicato durante l’allattamento.

Il sovradosaggio è improbabile con l’applicazione transdermica. Nausea, vomito ed arresto del sanguinamento possono verificarsi in alcune donne. Non esiste alcun rimedio specifico ed il trattamento deve essere sintomatico. Il cerotto deve essere rimosso. Le suddette informazioni sono applicabili anche per il sovradosaggio nei bambini.

Più di 700 pazienti sono state trattate con il prodotto durante studi clinici. Circa 10-17% delle pazienti trattate con DERMESTRIL-Septem in studi clinici hanno avuto reazioni avverse sistemiche che sono state lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata segnalata nel 20-35% delle pazienti. Reazioni locali al sito di applicazione, principalmente eritema lieve con o senza prurito, si sono osservate nel 10-25% delle pazienti. Reazioni avverse gravi associate all’uso della TOS sono inoltre menzionate nel paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. La tabella che segue riporta le reazioni avverse che sono state osservate nelle utilizzatrici di TOS in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs).

*Tratto dai tassi di incidenza al basale in Inghilterra nel 2015 tra le donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²)

Nota: poiché l’incidenza attesa del cancro della mammella è diversa nei vari paesi dell’UE, anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro varierà proporzionalmente.

*Tratto dai tassi di incidenza al basale in Inghilterra nel 2015 tra le donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²)

Nota: poiché l’incidenza attesa del cancro della mammella è diversa nei vari paesi dell’UE, anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro varierà proporzionalmente.

Studi WHI per gli Stati Uniti - Rischio addizionale di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

* Studi WHI sulle donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro della mammella

^# Quando l’analisi si è limitata a donne che non hanno assunto la TOS prima dello studio, non si è evidenziato alcun aumento di rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era superiore rispetto alle donne che non l’avevano assunta.

029001043