Dalneva compresse – 4 mg/5 mg compresse 30 compresse in blister opa/al/pvc/al

Dalneva 4 mg/5 mg compresse Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 3,34 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (come besilato). Dalneva 4 mg/10 mg compresse Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 3,34 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (come besilato). Dalneva 8 mg/5 mg compresse Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 6,68 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (come besilato). Dalneva 8 mg/10 mg compresse Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 6,68 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (come besilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio idrogeno carbonato Cellulosa microcristallina (E460) Amido di mais pregelatinizzato Sodio amido glicolato (tipo A) Silice colloidale anidra Magnesio stearato (E470b)

Dalneva è indicato come terapia di sostituzione per il trattamento dell’ipertensione essenziale e/o per la coronaropatia arteriosa stabile in pazienti già controllati con perindopril e amlodipina somministrati in concomitanza agli stessi livelli di dose.

Legate al perindopril - Ipersensibilità al perindopril o ad un qualsiasi altro ACE inibitore - Anamnesi di angioedema associato ad una precedente terapia con ACE inibitori - Angioedema ereditario o idiopatico - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) - Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Dalneva non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). - Trattamenti extracorporei che portano al contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5). - Stenosi significativa renale bilaterale dell'arteria o stenosi dell'arteria in un singolo rene funzionante (vedere paragrafo 4.4). Legate ad amlodipina - Grave ipotensione - Ipersensibilità all’amlodipina o ad una qualsiasi altra diidropiridina - Shock, incluso shock cardiogenico - Ostruzione del tratto di deflusso del ventricolo sinistro (ad es. stenosi artica di grado elevato) - Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto. Legate a Dalneva Tutte le controindicazioni legate a ciascun componente singolo, come elencate sopra, devono applicarsi anche all’associazione fissa di Dalneva. - Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. - L'uso concomitante di Dalneva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Posologia La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale. Se è necessario un cambiamento della dose, i singoli componenti in associazione libera devono essere titolati individualmente. Pazienti con compromissione renale e pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) Negli anziani e nei pazienti con compromissione renale l’eliminazione del perindoprilato è ridotta. Pertanto, l’abituale follow-up medico includerà un frequente monitoraggio della creatinina e del potassio. Dalneva può essere somministrato in pazienti con clearance della creatinina ≥60 ml/min e non è adatto a pazienti con clearance della creatinina <60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda una titolazione individuale della dose con i singoli componenti. I cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale. Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) Non è stato stabilito un regime di dose per i pazienti con compromissione epatica. Pertanto, Dalneva deve essere somministrato con cautela. Non sono state stabilite raccomandazioni sul dosaggio in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata; pertanto la scelta della dose deve essere prudente e deve iniziare al livello più basso dell'intervallo di dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per trovare la dose iniziale ottimale e la dose di mantenimento dei pazienti con compromissione epatica, i pazienti devono essere titolati individualmente usando la combinazione libera di amlodipina e perindopril. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata in caso di grave insufficienza epatica. L'amlodipina deve essere iniziata alla dose più bassa e titolata lentamente nei pazienti con grave insufficienza epatica. Popolazione pediatrica Dalneva non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti poiché l’efficacia e la tollerabilità di perindopril in monoterapia o in associazione con amlodipina non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti. Modo di somministrazione Uso orale. Una compressa al giorno come dose singola, da prendersi preferibilmente al mattino e prima di un pasto.

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna condizione speciale di temperatura di conservazione.

Legate al perindopril Avvertenze speciali Ipersensibilità/Angioedema In pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril, è stato riferito raramente angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.8), che può manifestarsi in qualsiasi momento nel corso della terapia. In questi casi, Dalneva deve essere immediatamente sospeso e deve essere iniziato un adeguato monitoraggio, che deve essere continuato fino alla completa remissione dei sintomi. In quei casi in cui il gonfiore sia limitato al volto e alle labbra la condizione generalmente si risolve senza trattamento, anche se gli antistaminici sono stati utili nel dare sollievo ai sintomi. L’angioedema associato a edema laringeo può essere fatale. Laddove vi è coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che può causare ostruzione delle vie aree, deve essere immediatamente somministrata terapia di emergenza, che può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino a completa e confermata remissione dei sintomi. I pazienti con un’anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE inibitori possono essere a rischio maggiore di angioedema durante il trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3). In pazienti trattati con ACE inibitori è stato riferito raramente angioedema intestinale. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non c’era stato precedente angioedema facciale e i livelli di esterasi C-1 erano normali. L’angioedema veniva diagnosticato tramite procedure incluso TC addominale, o ecografia o in chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori con inibitori NEP (per es. racecadotril), inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (come rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. L’edema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziata dei pazienti in terapia con ACE inibitori che presentano dolore addominale (vedere paragrafo 4.8). Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipo-proteine ad bassa densità (LDL) Raramente i pazienti trattati con ACE inibitori durante aferesi delle lipo-proteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita, Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ciascuna aferesi. Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione I pazienti trattati con ACE inibitori durante il trattamento con desensibilizzazione (ad es. veleno di imenotteri) hanno manifestato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE inibitori venivano temporaneamente sospesi, ma sono ricomparse in caso di somministrazione accidentale. Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia In pazienti trattati con ACE inibitori sono state riferite neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. In pazienti con funzione renale normale e nessun altro fattore di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Perindopril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o un’associazione di questi fattori di complicazione, in particolare se vi è una preesistente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni, che in pochi casi non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se perindopril viene usato in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico del numero di globuli bianchi e i pazienti devono essere avvertiti di riferire qualsiasi segni di infezione (ad es. mal di gola, febbre). Gravidanza La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Ipertensione renovascolare Vi è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando i pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria in un singolo rene funzionante vengono trattati con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può rivelarsi un fattore che contribuisce. La perdita della funzionalità renale può verificarsi solo con piccoli cambiamenti nella creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Aldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci anti-ipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo prodotto non è raccomandato. Precauzioni per l’uso Ipotensione Gli ACE inibitori possono causare un calo improvviso della pressione. Raramente si osserva ipotensione sintomatica in pazienti ipertesi senza complicazioni ed è più probabile che si manifesti in pazienti con deplezione di volume ad es, per terapia diuretica, dieta a restrizione di sali, dialisi, diarrea o vomito, o che soffrono di grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, durante il trattamento con Dalneva si devono monitorare da vicino la pressione sanguigna, la funzione renale e il potassio sierico. Considerazioni simili si possono applicare ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare nei quali l’eccessiva caduta nella pressione sanguigna potrebbe causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere trattato con infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione per la somministrazione di dosi ulteriori, che possono essere di solito somministrate senza difficoltà una volta che la pressione sanguigna sia aumentata dopo l’espansione del volume. Stenosi aortica e della valvola mitrale/cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come per gli altri ACE inibitori, perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del deflusso del ventricolo sinistro quali stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. Compromissione renale In caso di compromissione renale (clearance della creatinina <60 ml/min) si raccomanda una titolazione della dose individuale con i singoli componenti (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti con compromissione renale il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina sono parte della normale pratica medica (vedere paragrafo 4.8). In alcuni pazienti con stenosi renale bilaterale o stenosi dell’arteria di rene singolo, che sono stati trattati con ACE inibitori, sono stati osservati aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, solitamente reversibili con l’interruzione della terapia. Questo è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione reno-vascolare c’è un aumento del rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. Alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia vascolare renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, solitamente minori e transitori, in particolare quando perindopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Ciò accade con maggiore probabilità in pazienti con compromissione renale preesistente. Compromissione epatica Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (a volte) morte. Il meccanismo di questa sindrome non è stato compreso. I pazienti trattati con ACE inibitori che sviluppano itterizia o aumenti marcati di enzimi epatici devono interrompere gli ACE inibitori e ricevere un appropriato follow-up (vedere paragrafo 4.8). Differenze etniche Gli ACE inibitori causano una percentuale più elevata di angioedema nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri. Come per altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nella riduzione della pressione del sangue nei pazienti neri rispetti ai pazienti non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione ipertesa nera. Tosse Con l’uso degli ACE inibitori è stata riferita tosse. La tosse è di solito non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/anestesia Nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o durante l’anestesia con agenti che producono ipotensione, il Dalneva può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima della chirurgia. Se si verifica ipotensione e si ritiene che sia dovuta a questo meccanismo, può essere corretta con espansione del volume. Potassio sierico Gli ACE-inibitori possono provocare iperpotassiemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa, di età > 70 anni, eventi intercorrenti di diabete mellito in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio o quei pazienti che assumono altri medicinali associati all’aumento del potassio sierico (per es. eparina, trimetoprim o cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperpotassiemia. L’iperpotassiemia può causare serie e talvolta fatali aritmie. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Pazienti diabetici Nei pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, durante il primo mese di trattamento con ACE inibitori deve essere monitorato da vicino il controllo glicemico (vedere paragrafo 4.5). Legati ad amlodipina Precauzioni per l’uso La sicurezza e l'efficiacia di amlodipina nelle crisi ipertensive non è stata stabilita. Pazienti con funzionalità epatica compromessa L’emivita di amlodipina è prolungata e i valori di AUC sono maggiori nei pazienti con funzionalità epatica compromessa; non è stato stabilito un dosaggio raccomandato. Il trattamento con amlodipina deve pertanto iniziare al livello più basso dell’intervallo di dosaggio e deve essere prestata attenzione sia all’inizio del trattamento che al momento dell’aumento della dose. Nei pazienti con severa insufficienza epatica devono essere richiesti una titolazione a basso dosaggio e un attento monitoraggio. Pazienti con insufficienza cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA III e IV) l’incidenza di edema polmonare riportata era maggiore nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con placebo. I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché questi possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e mortalità. Pazienti con insufficienza renale L’amlodipina può essere utilizzata in alcuni pazienti a dosi normali. I cambiamenti delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlati con il grado di insufficienza renale. L'amlodipina non è dializzabile. Pazienti anziani Nei pazienti anziani l’aumento della dose deve avvenire con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Legate a Dalneva Tutte le avvertenze legate ai singoli componenti, come sopra elencate, devono essere prese in consideraione anche per la combinazione fissa di Dalneva. Precauzioni per l’uso Interazioni L’uso concomitante di Dalneva con litio, diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Legate al perindopril I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Medicinali che inducono iperpotassiemia Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono aumentare il verificarsi di iperpotassiemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori quali ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e combinazione a dose fissa con sulfametossazolo (co-trimossazolo). La combinazione di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) Aliskiren Nei pazienti diabetici o con insufficienza renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, il peggioramento della funzionalità renale e la morbilità e mortalità cardiovascolare. Trattamenti extracorporei Trattamenti extracorporei che portano al contatto di sangue con superfici caricate negativamente come dialisi o emofiltrazione con certe membrane ad alto flusso (per es. membrane di poliacrilonitrile) e aferesi di lipoproteine a bassa densità con destrano solfato a causa dell'aumentato rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto tale trattamento, si deve prendere in considerazione l'uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una classe diversa di antipertensivo. Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'inibizione concomitante di neprilisina (NEP) e ACE può causare un aumento del rischio di angioedema. Uso concomitante non raccomandato(vedere paragrafo 4.4) Aliskiren In pazienti diversi da pazienti diabetici o con insufficienza renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, il peggioramento della funzionalità renale e la morbilità e mortalità cardiovascolare. Terapia concomitante con ACE-inibitore e bloccante del recettore dell'angiotensina È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica accertata, insufficienza cardiaca o diabete con danno dell'organo finale, la terapia concomitante con ACE-inibitore e bloccante del recettore dell'angiotensina è associata a una più alta frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (per es. combinando un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a casi individuali definiti con un attento monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione sanguigna. Estramustina Rischio di aumento degli effetti avversi quali edema angioneurotico (angioedema). Co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) I pazienti che assumono contemporaneamente il co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere a maggior rischio di ipercaliemia (vedere paragrafo 4.4). Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con perindopril si può sviluppare iperpotassiemia (potenzialmente letale) specialmente in associazione a insufficienza renale (effetto additivo iperpotassico). I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare perindopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di perindopril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. Per l’utilizzo dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca vedere di seguito. Ciclosporina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico Litio Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità (neurotossicità grave) durante l'uso concomitante di ACE-inibitori. La combinazione di perindopril con litio non è raccomandata. Se la combinazione si rivela necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante che richiede particolare attenzione Agenti antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemici orali) Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e medicinali antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra che si verifichi più probabilmente durante le prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con insufficienza renale. Diuretici risparmiatori di potassio I pazienti con diuretici, ed in particolare con una deplezione di sale o volume, possono manifestare un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa dopo l'inizio della terapia con un ACE-inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta dall'interruzione del diuretico, aumentando il volume o l'assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Nell'ipertensione arteriosa, quando una precedente terapia diuretica può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l'ACE-inibitore, nel qual caso può essere successivamente reintrodotto un diuretico risparmiatore di potassio o l'ACE-inibitore deve essere iniziato con un basso dosaggio e progressivamente aumentato. Nell'insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, l'ACE-inibitore deve essere iniziato ad un dosaggio molto basso, possibilmente dopo aver ridotto il dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato. In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE-inibitori. Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone) Con eplerenone o spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori: Nel trattamento dell'insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con una frazione di eiezione <40% e precedentemente trattati con ACE inibitori e diuretici dell'ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente in caso di inosservanza delle raccomandazioni di prescrizione su questa combinazione. Prima di iniziare la combinazione, verificare l'assenza di iperkaliemia e compromissione renale. E' raccomandato un attento monitoraggio della kalaemia e della creatinemia nel primo mese di trattamento una volta alla settimana all'inizio e, successivamente, mensilmente. Racecadotril Gli ACE-inibitori (per es. perindopril) sono noti per causare angioedema. Questo rischio può essere elevato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale usato per la diarrea acuta). Inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR possono essere maggiormente a rischio di sviluppare angioedema (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico ≥ 3 g/die Quando gli ACE inibitori vengono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico a regimi di dose antinfiammatorie, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile compromissione renale acuta ed un aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con preesistente funzionalità renale scarsa. La combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e successivamente a intervalli regolari. Uso concomitante da prendere in considerazione Gliptine (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) Aumento del rischio di angioedema, a causa della diminuita attività della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) da parte della gliptina, in pazienti trattati in concomitanza con un ACE-inibitore. Simpaticomimetici Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori. Oro Reazioni nitroidi (i cui sintomi includono rossore del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state riferite raramente in pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e terapia concomitante con ACE inibitori incluso perindopril. Legati ad amlodipina Uso concomitante non raccomandato: Dantrolene (infusione) Negli animali, fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare si osservano in associazione con iperpotassiemia dopo la somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda che la co-somministrazione di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina sia evitato nei pazienti a rischio di ipertermia maligna e nella gestione della ipertermia maligna. Uso concomitante che richiede particolare attenzione Inibitori di CYP3A4 L’uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati di CYP3A4 (inibitori delle proteasi, azolo, antifungini, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) possono aumentare significativamente l’esposizione ad amlodipina determinando un aumento del rischio di ipotensione. La trasposizione di queste variazioni farmacocinetiche può essere maggiormente pronunciata negli anziani. Pertanto sono richiesti monitoraggio clinico ed adattamento della dose. Induttori di CYP3A4 In caso di co-somministrazione di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, la pressione sanguigna deve essere monitorata e la regolazione della dose deve essere considerata sia durante che dopo il trattamento concomitante, in particolare con induttori potenti del CYP3A4 (per es rifampicina, H ypericum perforatum). Uso concomitante da tenere in considerazione L’effetto di abbassamento della pressione sanguigna di amlodipina si aggiunge agli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di altri medicinali con proprietà antiipertensive. Tracolimus C'è il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando co-somministrato con amlodipina, ma il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non è del tutto chiaro. Al fine di evitare la tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus ed un adattamento della dose di tacrolimus quando opportuno. Claritromicina La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. C'è un aumentato rischio di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina con amlodipina. E' raccomandata una attenta osservazione dei pazienti quando amlodipina viene co-somministrata con la claritromicina. Inibitori di mTOR (target della rapamicina nei mammiferi)Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus e everolimus sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l'uso concomitante di inibitori mTOR, l'amlodipina può aumentare l'esposizione degli inibitori mTOR. Ciclosporina Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni ad eccezione dei pazienti con trapianto renale, in cui sono stati osservati aumenti variabili della concentrazione di valle (media 0% - 40%) della ciclosporina. Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti con trapianto renale su amlodipina, e deve essere eseguita necessariamente una riduzione della dose di ciclosporina. Simvastatina La co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina. Altre associazioni In studi di interazione clinica, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin. La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata in quanto la biodisponibilità può essere aumentata in alcuni pazienti con conseguente aumento degli effetti di riduzione della pressione arteriosa. Legati a Dalneva Uso concomitante che richiede particolare attenzione Baclofen: Potenziamento dell’effetto antipertensivo. Monitoraggio della pressione sanguigna e della funzionalità renale e aggiustamento della dose dell’antipertensivo se necessario. Uso concomitante da prendere in considerazione - Agenti antipertensivi (come i beta-bloccanti) e vasodilatatori- Uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril e amlodipina. - Uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna e pertanto deve essere considerato con cautela. - Corticosteroidi, tetracosactide: riduzione dell’effetto antipertensivo (sale e ritenzione idrica dovuta a corticosteroidi). - Alfabloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): aumento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica. - Amifostina: può potenziare l’effetto antipertensivo di amlodipina. - Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici: aumento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica.

Considerati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l’allattamento: Dalneva non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Dalneva è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Dalneva non è raccomandato durante l’allattamento. Pertanto deve essere presa una decisione se interrompere l’allattamento o interrompere Dalneva tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre. Gravidanza Legate al perindopril L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il 2° e 3° trimestre di gravidanza (vedi paragrafi 4.3 e 4.4)L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa. È noto che negli esseri umani, l’esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (Vedere paragrafo 5.3). Se si fosse verificata un’esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedi paragrafi 4.3 e 4.4). Legati ad amlodipina Nell’uomo, la sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. I dati su un numero limitato di gravidanze esposte non indica che amlodipina o altri antagonisti del recettore del calcio abbiano effetti dannosi sulla salute del feto. Tuttavia, può esserci il rischio di parto prolungato. Negli studi animali, a dose elevate è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esistono alternative più sicure e quando la malattia stesa comporta un rischio maggiore per la madre e per il feto. Allattamento Legate al perindopril Poichè non sono disponibili informazioni sull’uso di perindopril durante l’allattamento, Dalneva non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine. Legate ad amlodipina L'amlodipina è escreta nel latte umano. La proporzione della dose materna ricevuta dal bambino è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto di amlodipina sui bambini non è noto. Si deve prendere una decisione se continuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la terapia con amlodipina tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con amlodipina per la madre. Fertilità Legate al perindopril Non ci sono effetti sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità. Legate ad amlodipina In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono stati riportati alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi. I dati clinici sono insufficienti per quanto riguarda il potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riscontrati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Non ci sono informazioni sul sovradosaggio con Dalneva nell’uomo. Per amlodipina, l’esperienza con il sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata. Un sovradosaggio elevato può causare eccessiva vasodilatazione periferica con conseguente ipotensione sistemica marcata e probabilmente prolungata. Qualsiasi ipotensione dovuta a sovradosaggio con amlodipina richiede il monitoraggio nell’unità di terapia intensiva. Può essere utile un vaso-costrittore per restaurare il tono vascolare e la pressione sanguigna, a patto che non vi siano controindicazioni al suo uso. Può essere di beneficio il calcio gluconato per via endovenosa per invertire gli effetti del blocco del canale del calcio. Amlodipina non è dializzabile. Per il perindopril, sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa di normale soluzione salina. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione da shock. Se disponibile, può essere preso in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per endovena. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica tramite emodialisi (vedere paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente al trattamento. I segni vitali, gli elettrolitici sierici e le concentrazioni sieriche di creatinina devono essere continuamente monitorati.

a. Riepilogo del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate con perindopril e amlodipina somministrate separatamente sono: edema, sonnolenza, vertigini, mal di testa (specialmente all'inizio del trattamento), disgeusia, parestesia, deficit visivo (inclusa diplopia), tinnito, vertigini, palpitazioni, vampate di calore, ipotensione (ed effetti correlati all'ipotensione), dispnea, tosse, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, abitudini intestinali alterate, diarrea, stitichezza, prurito, eruzione cutanea, esantema, gonfiore alle articolazioni (gonfiore alle caviglie), spasmi muscolari, affaticamento, astenia. b. Elenco tabulato delle reazioni avverse: I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con perindopril o amlodipina somministrati separatamente e classificati secondo la classificazione MedDRA per classe di organi e in base alle seguenti classi di frequenza: - Molto comune (≥1/10) - Comune (≥1/100,<1/10) - Non comune (≥1/1.000,<1/100) - Raro (≥1/10.000,<1/1.000) - Molto raro <1/10.000) - Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.

040094070