Cuvitru 200 mg/ml soluzione per iniezione sottocutanea – 200 mg/ml soluzione per iniezione sottocutanea, 1 flaconcino in vetro da 40 ml

Immunoglobulina umana normale (SCIg) Un ml contiene: Immunoglobulina umana normale 200 mg (IgG pura almeno al 98%). Un flaconcino da 5 ml contiene: 1 g di immunoglobulina umana normale. Un flaconcino da 10 ml contiene: 2 g di immunoglobulina umana normale. Un flaconcino da 20 ml contiene: 4 g di immunoglobulina umana normale. Un flaconcino da 40 ml contiene: 8 g di immunoglobulina umana normale. Un flaconcino da 50 ml contiene: 10 g di immunoglobulina umana normale. Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG1 ≥ 56,9%; IgG2 ≥ 26,6%; IgG3 ≥ 3,4%; IgG4 ≥ 1,7%. Il contenuto massimo di IgA è di 280 microgrammi/ml. Prodotta dal plasma di donatori umani. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Glicina, Acqua per preparazioni iniettabili.

Indicazioni per la somministrazione sottocutanea (SCIg). Terapia sostitutiva in pazienti adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in: • Sindromi da immunodeficienza primaria con compromissione della produzione di anticorpi (vedere paragrafo 4.4); • Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC), ove gli antibiotici per uso profilattico abbiano fallito o siano controindicati; • Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con mieloma multiplo (MM); • Ipogammaglobulinemia in pazienti prima e dopo allotrapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4). Grave deficit di IgA e anamnesi di ipersensibilità al trattamento con immunoglobuline umane. Cuvitru non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

La terapia sostitutiva deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della immunodeficienza. Posologia: La dose e lo schema posologico dipendono dall’indicazione.Terapia sostitutiva: Il prodotto deve essere somministrato per via sottocutanea. Nella terapia sostitutiva può essere necessario personalizzare la dose per ciascun paziente in funzione della risposta farmacocinetica e clinica. I seguenti schemi posologici vengono indicati come linea guida. Lo schema posologico deve raggiungere un livello minimo di IgG (misurato prima dell'infusione successiva) di almeno 5 o 6 g/le mirare a rimanere entro l'intervallo di riferimento dell'IgG sierica per l'età. Può essere necessaria una dose di carico di almeno 0,2-0,5 g/kg (1-2,5 ml/kg) di peso corporeo. Tale dose può dover essere frazionata nell'arco di diversi giorni, con una dose massima giornaliera di 0,1-0,15 g/kg. Una volta ottenuti livelli di IgG allo stato stazionario, le dosi di mantenimento vengono somministrate a intervalli ripetuti per raggiungere una dose mensile cumulativa di 0,3-1,0 g/kg (per i dettagli, vedere il paragrafo 5.2). Può essere necessario iniettare ogni singola dose in sedi anatomiche differenti. I livelli minimi devono essere misurati e valutati insieme all’incidenza di infezioni. Per ridurre il tasso di infezioni può essere necessario aumentare il dosaggio e mirare a livelli minimi più elevati. Popolazione pediatrica: La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non differisce da quella negli adulti dal momento che la posologia per ogni indicazione viene fornita in base al peso corporeo e corretta tenendo conto dell'esito clinico delle suddette indicazioni. Non sono state condotte sperimentazioni cliniche con Cuvitru in bambini di età compresa tra 0 e 2 anni (non compiuti), ma l'esperienza con le immunoglobuline indica che non ci si devono attendere effetti dannosi dal trattamento di bambini di età compresa tra 0 e 2 anni (non compiuti) con Cuvitru. Modo di somministrazione: Solo per uso sottocutaneo. Cuvitru deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione, allo scopo di rilevare la presenza di eventuale particolato e di alterazione del colore. Non utilizzare in presenza di particolato e/o di alterazione del colore. L'infusione deve essere iniziata immediatamente dopo il trasferimento di Cuvitru nella siringa. Si prevede che la somministrazione duri un massimo di due ore. Se a causa della dose necessaria o della velocità di somministrazione di Cuvitru non fosse possibile una somministrazione più breve di due ore, la dose necessaria dovrà essere suddivisa e somministrata in sedi di infusione diverse. Se Cuvitru rimane nelle siringhe rivestite di silicone per più di due ore, possono formarsi particelle visibili. Vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni. Cuvitru non deve essere diluito. L'infusione sottocutanea deve essere avviata e inizialmente monitorata da un operatore sanitario esperto nell’addestramento dei pazienti al trattamento domiciliare con periodici follow up. È possibile utilizzare pompe da infusione adatte alla somministrazione sottocutanea delle immunoglobuline. Al paziente o alla persona che presta le cure dovrà essere insegnato come usare la siringa temporizzata, le tecniche di infusione, il mantenimento di un diario del trattamento, il riconoscimento di gravi reazioni avverse e le misure da intraprendere nel caso in cui queste si verifichino. Cuvitru può essere iniettato in sedi quali l'addome, la coscia, la parte superiore del braccio e la parte laterale dell'anca. La regolazione della velocità di infusione e del volume di infusione per ogni sede si effettua in base alla tollerabilità del soggetto. Si raccomanda di usare una velocità iniziale di somministrazione di 10 ml/h/sede di infusione. Se ben tollerata (vedere paragrafo 4.4), la velocità di somministrazione può essere aumentata a intervalli di almeno 10 minuti fino a un massimo di 20 ml/h/sito per le due infusioni iniziali. È possibile utilizzare più di una pompa simultaneamente. La quantità di prodotto infusa dipende dal sito. Nei lattanti e nei bambini si può cambiare sito di infusione ogni 5-15 ml. Negli adulti, in base alle preferenze del paziente, si possono frazionare le dosi superiori a 30 ml. Non c'è limite al numero di siti di infusione.

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Non congelare il prodotto. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Tracciabilità: Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Se si somministra accidentalmente Cuvitru all’interno di un vaso sanguigno i pazienti possono manifestare uno shock. È necessario seguire rigorosamente la velocità di infusione raccomandata e le istruzioni di somministrazione indicate al paragrafo 4.2. I pazienti devono essere monitorati attentamente e osservati con cura alla ricerca di eventuali sintomi per tutta la durata dell'infusione. Se il prodotto rimane in una siringa rivestita di silicone per più di due ore, possono formarsi particelle visibili. Determinate reazioni avverse possono verificarsi con maggiore frequenza nei pazienti trattati per la prima volta con immunoglobulina umana normale o, in casi rari, quando l’immunoglobulina umana normale viene cambiata o quando è trascorso un lungo intervallo di tempo dall’infusione precedente. Le potenziali complicazioni spesso possono essere evitate: • Infondendo inizialmente il prodotto lentamente (vedere paragrafo 4.2). • Assicurandosi che i pazienti siano sottoposti ad attento monitoraggio di qualsiasi sintomo per l’intera durata dell’infusione. In particolare, i pazienti mai trattati prima con l’immunoglobulina umana normale, i pazienti che sono passati da un prodotto alternativo a base di immunoglobulina o per i quali vi sia stato un lungo intervallo di tempo dalla infusione precedente devono essere monitorati durante la prima infusione e per la prima ora dopo la prima infusione, per poter rilevare potenziali segni avversi. Tutti gli altri pazienti devono essere posti in osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. In caso di reazioni avverse si deve ridurre la velocità di somministrazione o interrompere l’infusione. Il sospetto di grave ipersensibilità o di reazioni di tipo anafilattico richiede l'immediata interruzione dell'iniezione. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa. In caso di shock deve essere effettuato il trattamento medico standard per lo shock. Ipersensibilità: Le vere reazioni allergiche sono rare. Possono verificarsi in particolare in pazienti con anticorpi anti IgA che devono essere trattati con particolare cautela. I pazienti con anticorpi anti IgA, nei quali il trattamento con prodotti a base di IgG sottocutanee rimane l’unica opzione, devono essere trattati con Cuvitru solo sotto stretta supervisione del medico. Cuvitru contiene tracce di IgA (non più di 280 microgrammi/ml). Raramente, l’immunoglobulina umana normale può causare una riduzione della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche in pazienti che avevano tollerato un trattamento precedente con immunoglobulina umana normale. Tromboembolia: Eventi tromboembolici arteriosi e venosi inclusi infarto miocardico, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare sono stati associati all’uso di immunoglobuline. È necessario procedere con cautela nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per gli eventi trombotici (quali età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o ereditari, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti affetti da malattie che aumentano la viscosità del sangue). I pazienti devono essere informati riguardo ai primi sintomi degli eventi tromboembolici, compresi dispnea, dolore e tumefazione di un arto, deficit neurologico focale e dolore toracico, e devono essere avvisati di contattare il medico immediatamente dopo l’esordio dei sintomi. Prima della somministrazione assicurare una adeguata idratazione dei pazienti. Effettuare il monitoraggio dei segni e dei sintomi della trombosi e valutare la viscosità del sangue nei pazienti a rischio di iperviscosità. Complicazioni renali: Sono state segnalate reazioni avverse renali gravi in pazienti sottoposti a trattamento con immunoglobuline, soprattutto con i prodotti contenenti saccarosio (Cuvitru non contiene saccarosio). Tra queste, insufficienza renale acuta, necrosi tubulare acuta, nefropatia tubulare prossimale e nefrosi osmotica. I fattori che fanno aumentare il rischio di complicazioni renali includono, tra gli altri, insufficienza renale pre-esistente, diabete mellito, ipovolemia, assunzione concomitante di medicinali nefrotossici, età superiore ai 65 anni, sepsi, iperviscosità e paraproteinemia. Sindrome da meningite asettica (AMS): È stata segnalata sindrome da meningite asettica (AMS) in associazione con trattamenti a base di immunoglobuline, incluso Cuvitru (vedere paragrafo 4.8 Effetti Indesiderati - Post commercializzazione). L'AMS può verificarsi con maggiore frequenza nelle pazienti di sesso femminile. L’interruzione del trattamento con Ig può causare la remissione dell’AMS entro qualche giorno, senza conseguenze. La sindrome inizia in genere entro un periodo compreso tra qualche ora e 2 giorni dopo il trattamento con IG. Gli studi sul liquor cerebrospinale sono spesso positivi, con pleiocitosi fino a varie migliaia di cellule per mm³, prevalentemente di serie granulocitica, e livelli elevati di proteine fino a varie centinaia di mg/dl. I pazienti devono essere informati sui primi sintomi che comprendono cefalea grave, rigidità del collo, sonnolenza, febbre, fotofobia, nausea e vomito. Emolisi: Cuvitru contiene anticorpi anti-gruppi sanguigni che possono agire da emolisine e indurre in vivo il rivestimento degli eritrociti (GR) con immunoglobuline. Ciò può provocare un test dell’antiglobulina diretto (DAT, test di Coombs diretto) positivo e, raramente, emolisi. Successivamente alla terapia con IG può svilupparsi anemia emolitica ritardata a causa dell’intensificazione del sequestro dei GR. Sono stati riportati casi di anemia emolitica acuta, compatibili con emolisi intravascolare. Interferenza con le analisi sierologiche: Dopo l’iniezione di immunoglobuline, l’aumento temporaneo dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può dare luogo a risultati falsi positivi nelle analisi sierologiche, per esempio per epatite A, epatite B, morbillo e varicella. La trasmissione passiva di anticorpi anti antigeni degli eritrociti, (ad es. A, B, D), può interferire con alcune analisi sierologiche per gli anticorpi anti eritrociti, per es. il test dell’antiglobulina diretto (DAT, test di Coombs diretto). La somministrazione di Cuvitru può portare a risultati falsi positivi dei test dipendenti dal rilevamento di beta D glucani per la diagnosi di micosi. Ciò può perdurare nelle settimane successive all’infusione del prodotto. Agenti trasmissibili: Le misure standard di prevenzione delle infezioni conseguenti all’uso di medicinali prodotti da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, il controllo delle singole donazioni e dei pool di plasma per determinati marcatori di infezione e l’adozione di procedure di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus. Malgrado ciò, quando vengono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmissione di agenti infettivi non può essere totalmente esclusa. Ciò si applica anche a virus o altri patogeni sconosciuti ed emergenti. Le misure adottate sono considerate efficaci per virus capsulati, come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B e il virus dell’epatite C, e per i virus non capsulati dell’epatite A e parvovirus B19. L’esperienza clinica è rassicurante in merito all’assenza di trasmissione del virus dell’epatite A o del parvovirus B19 con le immunoglobuline; si presume inoltre che il contenuto anticorpale costituisca un contributo importante alla sicurezza virale. Si raccomanda vivamente, ogni volta che un paziente viene trattato con Cuvitru, di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto, allo scopo di conservare un collegamento tra il paziente e il lotto del prodotto. Contenuto di sodio: Cuvitru è sostanzialmente privo di sodio. Popolazione pediatrica: Le avvertenze e le precauzioni elencate si applicano alla popolazione sia adulta sia pediatrica.

Vaccini contenenti virus vivi attenuati: La somministrazione di immunoglobuline può compromettere per un periodo di almeno 6 settimane e fino a 3 mesi l’efficacia dei vaccini contenenti virus vivi attenuati, quali i vaccini contro il morbillo, la rosolia, la parotite epidemica e la varicella. Dopo la somministrazione di Cuvitru, deve trascorrere un intervallo di 3 mesi prima di una vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, questa compromissione può persistere anche fino a 1 anno, pertanto nei pazienti sottoposti a vaccinazione contro il morbillo deve essere controllato lo stato anticorpale. Popolazione pediatrica: Le interazioni elencate si applicano alla popolazione sia adulta sia pediatrica.

I medici devono soppesare il rischio potenziale e prescrivere Cuvitru solo ove sia realmente necessario. Gravidanza: La sicurezza di questo medicinale per l’uso durante la gravidanza umana non è stata stabilita nel corso di studi clinici controllati, pertanto deve essere somministrato solo con cautela alle donne in gravidanza o che allattano al seno. I prodotti a base di IG hanno mostrato di attraversare la placenta, in modo maggiore durante il terzo trimestre. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non ci si debbano attendere effetti dannosi sull’andamento della gravidanza oppure sul feto e sul neonato. Allattamento: Le immunoglobuline vengono escrete nel latte e possono contribuire a proteggere il neonato dai patogeni il cui sito di ingresso è costituito dalle mucose. Fertilità: L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non ci si debbano attendere effetti dannosi sulla fertilità.

Le conseguenze di un sovradosaggio non sono note.

Sintesi del profilo di sicurezza: Possono verificarsi occasionalmente reazioni avverse quali brividi, cefalea, capogiro, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, pressione arteriosa bassa e dolore dorso-lombare moderato. Raramente, le immunoglobuline umane normali possono causare una improvvisa riduzione della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità alla somministrazione precedente. Reazioni locali in sede di infusione: tumefazione, indolenzimento, arrossamento, indurimento, calore localizzato, dolore localizzato, sensazione di prurito, livido ed eruzione cutanea possono verificarsi frequentemente. Per le informazioni sulla sicurezza rispetto ad agenti infettivi trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. Tabella delle reazioni avverse: La sicurezza di Cuvitru somministrato per via sottocutanea è stata valutata in due studi multicentrici prospettici, in aperto, non controllati condotti in 122 soggetti affetti da immunodeficienza primaria. Le reazioni avverse (RA) locali sono state per la maggior parte (98,8%) di lieve intensità. Un soggetto ha interrotto il trattamento a causa di una RA locale (dolore). Su 122 soggetti trattati con Cuvitru, 112 hanno completato uno studio. La tabella riportata in basso è conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC, system organ classification, e livello dei termini preferiti). Le classi di frequenza sono state determinate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Frequenza della reazioni avverse (RA) negli studi clinici con Cuvitru

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