Cometriq capsule rigide – 20 mg + 80 mg – capsula rigida – uso orale – blister (pvc/pe/pctfe/alu) – 28×20 mg + 28×80 mg – 56 capsule

Una capsula rigida contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 20 mg o 80 mg di cabozantinib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula: Cellulosa microcristallina, Croscarmellosa sodica, Sodio amido glicolato, Silice colloidale anidra, Acido stearico. Involucro della capsula: Gelatina, Ferro ossido nero (E172) (solo per le capsule di 20 mg), Ferro ossido rosso (E172) (solo per le capsule di 80 mg), Titanio diossido (E171). Inchiostro di stampa: Gommalacca, Ferro ossido nero (E172), Glicole propilenico.

COMETRIQ è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma midollare della tiroide in progressione, non asportabile chirurgicamente, localmente avanzato o metastatico. Per i pazienti in cui lo stato della mutazione RET (rearranged during transfection) non è conosciuto o è negativo, si deve prendere in considerazione la possibilità di un minore beneficio prima di decidere il trattamento del singolo paziente (vedere informazioni importanti nel paragrafo 5.1).

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La terapia con COMETRIQ deve essere iniziata da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali. Posologia Le capsule di COMETRIQ (cabozantinib) e le compresse di CABOMETYX (cabozantinib) non sono bioequivalenti e non devono essere usate in modo intercambiabile (vedere paragrafo 5.2). La dose raccomandata di COMETRIQ è pari a 140 mg una volta al giorno, assunta in forma di una capsula arancione da 80 mg e tre capsule grigie da 20 mg. Il trattamento deve continuare finché il paziente non riceva più beneficio clinico dalla terapia o finché si verifichi una tossicità inaccettabile. Bisogna aspettarsi che la maggioranza dei pazienti trattati con COMETRIQ richiederà uno o più aggiustamenti della dose (riduzione e/o interruzione) a causa delle tossicità. I pazienti devono essere quindi sottoposti ad un attento monitoraggio durante le prime otto settimane di terapia (vedere paragrafo 4.4). La gestione delle sospette reazioni avverse al farmaco potrebbe richiedere l’interruzione temporanea e/o la riduzione della dose di COMETRIQ. Quando è necessaria la riduzione della dose, si raccomanda di ridurre la dose a 100 mg al giorno, da assumere sotto forma di una capsula arancione da 80 mg e una grigia da 20 mg; successivamente, si raccomanda di ridurla a 60 mg al giorno, sotto forma di tre capsule grigie da 20 mg. Si raccomanda l’interruzione della dose per la gestione di tossicità di grado 3 CTCAE o superiore, o di tossicità intollerabili di grado 2. Si raccomanda la riduzione della dose per reazioni che, qualora dovessero persistere, potrebbero diventare gravi o intollerabili. Poiché la maggior parte degli eventi potrebbe verificarsi nella fase iniziale del trattamento, il medico deve valutare il paziente attentamente nel corso delle prime otto settimane di trattamento, per stabilire se sono necessarie modifiche della dose. Gli eventi che hanno normalmente un esordio precoce includono ipocalcemia, ipokaliemia, trombocitopenia, ipertensione, eritrodisestesia palmo-plantare (PPES) ed eventi gastrointestinali (dolore addominale o a livello del cavo orale, infiammazione delle mucose, costipazione, diarrea, vomito). Il verificarsi di alcune reazioni avverse gravi (quali fistola gastrointestinale) può dipendere dalla dose cumulativa. Tali eventi potrebbero presentarsi in una fase più tardiva del trattamento. Se il paziente dimentica una dose, questa non deve essere assunta se mancano meno di 12 ore alla dose successiva. Altri medicinali concomitanti Medicinali concomitanti che sono potenti inibitori di CYP3A4 devono essere utilizzati con cautela. Deve essere evitato l’utilizzo cronico di medicinali concomitanti che sono potenti induttori di CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo senza o con un minimo potenziale di indurre o inibire CYP3A4. Pazienti anziani Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose specifico per l’utilizzo di cabozantinib nei pazienti anziani (≥ 65 anni). È stata tuttavia osservata una tendenza verso l’aumento del tasso di eventi avversi gravi in soggetti con 75 o più anni. Razza Sono disponibili pochi dati relativi alla somministrazione di cabozantinib in pazienti di razza non caucasica. Compromissione renale Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. L’uso di cabozantinib non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave, in quanto la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione. Compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, la dose raccomandata di cabozantinib corrisponde a 60 mg una volta al giorno. In questi pazienti è raccomandato un attento monitoraggio della sicurezza generale (vedere paragrafo 5.2) poiché potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose o un'interruzione. L’uso di cabozantinib non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave, in quanto la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione. Pazienti con compromissione cardiaca Sono disponibili dati limitati in pazienti con compromissione cardiaca. Non possono essere effettuate raccomandazioni specifiche relativamente alla dose. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di cabozantinib in bambini con età <18 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili. Modo di somministrazione COMETRIQ è per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere e non aperte. Ai pazienti deve essere spiegato di non mangiare per almeno 2 ore prima di assumere COMETRIQ e per 1 ora dopo la somministrazione dello stesso.

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Le riduzioni e le interruzioni della dose si sono verificate rispettivamente nel 79% e nel 72% dei pazienti trattati con cabozantinib nello studio registrativo. Due riduzioni della dose sono state necessarie nel 41% dei pazienti. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose è stato pari a 43 giorni e il tempo mediano alla prima interruzione della dose è stato pari a 33 giorni. Si raccomanda quindi un attento monitoraggio dei pazienti durante le prime otto settimane di trattamento (vedere paragrafo 4.2). Epatotossicità Anomalie nei test di funzionalità epatica (aumenti di alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e bilirubina) sono stati frequentemente osservati in pazienti trattati con cabozantinib. Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) prima di iniziare il trattamento con cabozantinib e di monitorarli attentamente durante il trattamento. Per i pazienti con peggioramento dei test di funzionalità epatica, considerato correlato al trattamento con cabozantinib (cioè dove nessuna causa alternativa è evidente), la dose deve essere ridotta o il trattamento interrotto seguendo le raccomandazioni fornite al paragrafo 4.2. Perforazioni, fistole e ascessi intra-addominali Gravi perforazioni e fistole gastrointestinali (GI), talvolta fatali, nonché ascessi intra-addominali sono stati osservati con cabozantinib. I pazienti che sono stati di recente sottoposti a radioterapia, che presentano malattia infiammatoria intestinale (es. Malattia di Crohn, colite ulcerosa, peritonite, o diverticolite), infiltrazione neoplastica di trachea, bronchi o esofago, che hanno complicanze dovute a una precedente chirurgia gastrointestinale (in particolare, quando associate a una guarigione ritardata o incompleta), o complicanze da una precedente radioterapia del torace (incluso il mediastino), devono essere valutati in maniera accurata prima di iniziare una terapia con cabozantinib e, successivamente, devono essere monitorati attentamente per rilevare sintomi di perforazioni o fistole. Nei casi di insorgenza di mucosite dopo l’inizio della terapia, si deve escludere la presenza di fistole non gastrointestinali. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti con perforazione gastrointestinale, o fistola gastrointestinale o non gastrointestinale. Eventi tromboembolici Sono stati osservati eventi di tromboembolia venosa, inclusa embolia polmonare, ed eventi di tromboembolia e arteriosa, a volte fatali, con la somministrazione di cabozantinib. Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che sono a rischio di questi eventi o li hanno avuti precedentemente. Cabozantinib deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano un infarto miocardico acuto o altre complicanze tromboemboliche arteriose clinicamente significative. Emorragia Gravi eventi emorragici, a volte fatali, sono stati osservati con la somministrazione di cabozantinib. I pazienti che hanno evidenza di coinvolgimento tumorale della trachea o dei bronchi, o anamnesi di emottisi prima dell’inizio del trattamento devono essere valutati attentamente prima di iniziare la terapia con cabozantinib. Cabozantinib non deve essere somministrato in pazienti con grave emorragia o emottisi recente. Aneurismi e dissezioni dell'arteria L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare cabozantinib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma. Disturbi Gastrointestinali (GI) Diarrea, nausea/vomito, diminuzione dell'appetito e stomatite/dolore orale sono state alcune delle reazioni avverse GI più comunemente riportate (vedere paragrafo 4.8). È necessaria una gestione medica tempestiva, comprese le cure di supporto con antiemetici, antidiarroici o antiacidi per prevenire disidratazione, squilibri elettrolitici e perdita di peso. In caso di reazioni avverse GI significative persistenti o ricorrenti deve essere presa in considerazione l'interruzione o la riduzione della dose o l'interruzione permanente di cabozantinib (vedere paragrafo 4.2). Complicanze correlate alla guarigione di ferite Complicanze correlate alla guarigione di ferite sono state osservate con cabozantinib. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto almeno 28 giorni prima di un intervento chirurgico programmato, compresa la chirurgia dentale o procedure dentali invasive laddove possibile. La decisione di riprendere la terapia con cabozantinib dopo l’intervento deve essere basata sulla valutazione clinica dell’adeguata guarigione della ferita. Cabozantinib deve essere interrotto nei pazienti con complicanze nel processo di cicatrizzazione che richiedono un intervento medico. Ipertensione È stata osservata ipertensione, comprese crisi ipertensive, in corso di trattamento con cabozantinib. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib. Dopo l’inizio del trattamento con cabozantinib, la pressione arteriosa deve essere monitorata precocemente e regolarmente e trattata secondo necessità con un’appropriata terapia antipertensiva. In caso di ipertensione persistente nonostante l’uso di farmaci antipertensivi, il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto fino a quando la pressione arteriosa non risulti sotto controllo, dopo di che cabozantinib può essere ripreso a dose ridotta. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto definitivamente se l’ipertensione è grave e persistente nonostante la terapia antipertensiva e la riduzione della dose di cabozantinib. In caso di crisi ipertensiva, il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto definitivamente. Osteonecrosi Sono stati osservati eventi di osteonecrosi della mandibola/mascella (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ) in seguito alla somministrazione di cabozantinib. Un esame del cavo orale deve essere effettuato prima di iniziare la terapia con cabozantinib e periodicamente durante il trattamento. I pazienti devono ricevere consigli relativamente alle pratiche di igiene orale. Il trattamento con cabozantinib deve essere sospeso almeno 28 giorni prima dell’intervento chirurgico dentale previsto o di procedure dentali invasive laddove possibile. Si deve usare cautela nei pazienti in trattamento con agenti associati all’osteonecrosi della mandibola/mascella, come i bifosfonati. Si deve interrompere la somministrazione di cabozantinib in pazienti con osteonecrosi della mandibola/mascella. Eritrodisestesia palmo-plantare (PPES) PPES è stata osservata con cabozantinib. In casi di PPES grave, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con cabozantinib. Il trattamento con cabozantinib deve essere ripreso ad una dose più bassa quando la PPES si è ridotta al grado 1. Proteinuria È stata osservata proteinuria con cabozantinib. Le proteine nelle urine devono essere monitorate regolarmente durante il trattamento con cabozantinib. L’assunzione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti che hanno sviluppato sindrome nefrosica. Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è stata osservata con cabozantinib. La PRES deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che presentano sintomi indicativi della diagnosi, inclusi convulsioni, mal di testa, disturbi visivi, confusione o alterazione della funzione mentale. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto in pazienti con PRES. Prolungamento dell’intervallo QT Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT, in pazienti che stanno assumendo farmaci antiaritmici, o pazienti con pre-esistente rilevante patologia cardiaca, bradicardia o squilibrio elettrolitico. In corso di trattamento con cabozantinib, deve essere preso in considerazione il monitoraggio periodico con elettrocardiogramma e valutazione degli elettroliti sierici (calcio, potassio e magnesio). Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4, che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di cabozantinib, deve essere utilizzato con cautela. Induttori e inibitori di CYP3A4 Cabozantinib è un substrato del CYP3A4. La somministrazione concomitante di cabozantinib e ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’esposizione plasmatica di cabozantinib. Si richiede cautela durante la somministrazione di cabozantinib con agenti che sono potenti inibitori del CYP3A4. La somministrazione concomitante di cabozantinib con rifampicina, potente induttore del CYP3A4, ha provocato una diminuzione dell’esposizione plasmatica di cabozantinib. Ne consegue che la somministrazione cronica di agenti che sono potenti induttori del CYP3A4 con cabozantinib deve essere evitata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Substrati della glicoproteina P (P-gp) Cabozantinib è risultato essere un inibitore (IC₅₀ = 7,0 mcM), ma non un substrato, della glicoproteina P (P-gp) in un saggio bidirezionale con cellule MDCK-MDR1. Pertanto, cabozantinib potrebbe avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche di substrati di P-gp somministrati contemporaneamente. I pazienti devono essere informati sui rischi dell’assunzione di substrati della P-gp (ad es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) in corso di trattamento con cabozantinib. Inibitori della MRP2 La somministrazione di inibitori della MRP2 può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib. Quindi, l’uso concomitante di inibitori della MRP2 (ad esempio ciclosporina, efavirenz, emtricitabina) deve essere prudenziale valutato con cautela. Eccipienti Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è essenzialmente "senza sodio".

Effetto di altri medicinali su cabozantinib Inibitori ed induttori del CYP3A4 La somministrazione di ketoconazolo (400 mg al giorno per 27 giorni), potente inibitore del CYP3A4, in volontari sani ha diminuito la clearance di cabozantinib del 29% e ha aumentato del 38% l’esposizione plasmatica di cabozantinib (AUC) dopo dose singola. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (es. ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) con cabozantinib deve essere valutata con cautela. La somministrazione di rifampicina (600 mg al giorno per 31 giorni), potente induttore del CYP3A4, in volontari sani ha aumentato la clearance di cabozantinib (4,3 volte) e ha diminuito del 77% l’esposizione plasmatica (AUC) di cabozantinib dopo dose singola. La concomitante somministrazione cronica di potenti induttori del CYP3A4 (es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o preparati a base di piante medicinali contenenti Erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) con cabozantinib deve quindi essere evitata. Agenti gastrici che modificano il pH La somministrazione congiunta dell’inibitore di pompa protonica (PPI) esomeprazolo (40 mg al giorno per 6 giorni) con un dosaggio singolo di 100 mg di cabozantinib a volontari sani non ha portato ad effetti clinicamente significativi sull’esposizione plasmatica di cabozantinib (AUC). Non è indicato alcun aggiustamento della dose quando agenti gastrici che modificano il pH (come PPI, antagonisti dei recettori H2 ed antiacidi) sono somministrati congiuntamente con cabozantinib. Inibitori della MRP2 I dati in vitro dimostrano che cabozantinib è un substrato della MRP2. Pertanto la somministrazione di inibitori della MRP2 può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib. Agenti sequestranti della bile Gli agenti sequestranti della bile come colestiramina e cholestagel possono interagire con cabozantinib e inficiarne l’assorbimento (o il riassorbimento), causando una potenziale diminuzione dell’esposizione (vedere paragrafo 5.2). Il significato clinico di queste interazioni potenziali non è conosciuto. Effetti del cabozantinib su altri medicinali L’effetto di cabozantinib sulla farmacocinetica di steroidi contraccettivi non è stato esaminato. Poiché non può essere garantito un effetto contraccettivo inalterato, si raccomanda un metodo contraccettivo aggiuntivo come un metodo contraccettivo di barriera. A causa dell’elevato legame di cabozantinib alle proteine plasmatiche (paragrafo 5.2) potrebbe verificarsi interazione da spiazzamento proteico plasmatico con warfarin. In caso di tale combinazione, i valori di INR devono essere monitorati. Substrati della Glicoproteina P Cabozantinib è risultato essere un inibitore (IC₅₀ = 7,0 mcM), ma non un substrato della glicoproteina P (P-gp) in un saggio bidirezionale con cellule MDCK-MDR1. Pertanto, cabozantinib potrebbe avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche di substrati dei P-gp somministrati contemporaneamente. I pazienti devono essere informati sui rischi dell’assunzione di substrati della P-gp (es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) in corso di trattamento con cabozantinib.

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione in pazienti maschi e femmine Alle donne potenzialmente fertili deve essere consigliato di evitare la gravidanza durante l’assunzione di cabozantinib. Anche le partner di pazienti maschi che stanno assumendo cabozantinib devono evitare la gravidanza. Devono essere utilizzati metodi efficaci di contraccezione da pazienti maschi e femmine e dai loro partner nel corso della terapia e per almeno 4 mesi successivamente al completamento della stessa. Poiché i contraccettivi orali potrebbero non essere considerati “metodi di contraccezione efficaci”, essi devono essere utilizzati assieme ad un altro metodo, come un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza Non esistono studi in donne in stato di gravidanza che assumono cabozantinib. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embrio-fetali e teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Non è conosciuto il rischio potenziale per gli esseri umani. Cabozantinib non deve essere assunto durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con cabozantinib. Allattamento Non si conosce se cabozantinib e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. A causa dei potenziali danni per il bambino, le madri devono interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento con cabozantinib e per almeno 4 mesi successivamente al completamento della terapia. Fertilità Non ci sono dati sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base di risultati non clinici relativi alla sicurezza, la fertilità degli uomini e delle donne può essere compromessa dal trattamento con cabozantinib (vedere paragrafo 5.3). Sia gli uomini che le donne devono essere consigliati sulle modalità di preservazione della fertilità prima del trattamento.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di cabozantinib e non è stato determinato quali possano essere i sintomi in seguito a sovradosaggio. Qualora si sospetti sovradosaggio, l’assunzione di cabozantinib deve essere interrotta e deve essere predisposta una terapia di supporto. I parametri clinici metabolici di laboratorio devono essere monitorati almeno settimanalmente o secondo quando considerato adeguato clinicamente, al fine di valutare qualsiasi possibile tendenza a variazioni. Le reazioni avverse associate al sovradosaggio devono essere trattate con una terapia sintomatica.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse gravi più comuni associate a cabozantinib sono polmonite, infiammazione della mucosa, ipocalcemia, disfagia, disidratazione, embolia polmonare ed ipertensione. Le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi grado (occorse in almeno il 20% dei pazienti) includono diarrea, PPES, diminuzione del peso, diminuzione dell’appetito, nausea, affaticamento, disgeusia, cambiamenti del colore dei capelli, ipertensione, stomatite, costipazione, vomito, infiammazione delle mucose, astenia e disfonia. Le più comuni anomalie riscontrate nei parametri di laboratorio sono state: aumento di aspartato aminotransferasi (AST), aumento di alanina aminotransferasi (ALT), aumento di fosfatasi alcalina (ALP), linfopenia, ipocalcemia, neutropenia, trombocitopenia, ipofosfatemia, iperbilirubinemia, ipomagnesemia e ipokaliemia. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 1 secondo la classificazione MedDRA per sistemi ed organi e categorie di frequenza. Le frequenze sono basate su tutti i gradi e sono definite come: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1,000 <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse riportate con cabozantinib

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