Clozapina accord compresse – 25 mg compresse 28 compresse in blister al/pvc/pvdc

25 mg: Ogni compressa contiene 25 mg di clozapina. 50 mg: Ognicompressa contiene 50 mg di clozapina. 100 mg: Ogni compressa contiene 100 mg di clozapina. 200 mg: Ogni compressa contiene 200 mg di clozapina. Eccipiente con effetto noto: Lattosio: 25 mg: Ciascuna compressa contiene 46 mg di lattosio. 50 mg: Ciascuna compressa contiene 91 mg di lattosio. 100 mg: Ciascuna compressa contiene 182 mg di lattosio. 200 mg: Ciascuna compressa contiene 365 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Lattosio monoidrato; Amido di mais; Povidone K30; Silice colloidale anidra; Magnesio stearato; Talco.

Clozapina può causare agranulocitosi. Il suo uso deve essere limitato a pazienti: • affetti da schizofrenia, che non rispondono o non tollerano i farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1) • con quadro leucocitario inizialmente normale (conta leucocitaria ≥ 3.500/mm³ (3,5x109/L) e valore assoluto di granulociti neutrofili (ANC) ≥ 2.000/mm³ (≥2,0x109/L), e• nei quali la conta dei leucociti (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC) può essere eseguita regolarmente come indicato di seguito: settimanalmente durante le prime 18 settimane di trattamento e in seguito almeno ogni 4 settimane durante tutto il trattamento. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione definitiva del trattamento con clozapina (vedere paragrafo 4.4). Ai medici che prescrivono il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle misure di sicurezza previste. Ad ogni visita si deve ricordare al paziente trattato con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia (vedere paragrafo 4.4). Clozapina deve essere somministrata sotto stretto controllo medico in base alle raccomandazioni ufficiali (vedere paragrafo 4.4). Miocardite Clozapina è associata ad un aumentato rischio di insorgenza di miocardite che, in rari casi, è risultata fatale. L’aumento del rischio di miocardite è maggiore nei primi 2 mesi di trattamento. Sono stati inoltre segnalati rari casi fatali di cardiomiopatia (vedere paragrafo 4.4). Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione in pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi 2 mesi di trattamento e/o palpitazioni, aritmie, dolore al torace e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli dell’infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4). In caso di sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con clozapina dovrà essere immediatamente interrotto ed il paziente indirizzato subito ad un cardiologo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che sviluppano miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono essere riesposti a clozapina (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Schizofrenia resistente al trattamento Clozapina Accord è indicata per i pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano gravi e non trattabili reazioni avverse di tipo neurologico agli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Solo per le compresse da 25, 50 e 100 mg: Psicosi in corso di malattia di Parkinson Clozapina Accord è indicata inoltre nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Pazienti che non possono sottoporsi a regolari esami ematologici. • Storia di granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi dovuta a precedente chemioterapia). • Storia di agranulocitosi indotta da clozapina. • Il trattamento con clozapina non deve essere iniziato contemporaneamente a sostanze note per la capacità potenziale di causare agranulocitosi; l’uso concomitante di antipsicotici a rilascio prolungato deve essere scoraggiato. • Compromissione della funzionalità del midollo osseo. • Epilessia non controllata. • Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. • Collasso circolatorio e/o depressione del SNC da qualsiasi causa. • Gravi disturbi renali o cardiaci (es. miocardite). • Malattia epatica in corso associata a nausea, anoressia o ittero; malattia epatica progressiva, insufficienza epatica. • Ileo paralitico.

Posologia Il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace. Per dosi non ottenibili/praticabili con questo dosaggio, sono disponibili altri dosaggi di questo medicinale. Una cauta titolazione e un frazionamento della dose sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, crisi convulsive e sedazione. L’inizio del trattamento con clozapina deve essere limitato a quei pazienti con conta leucocitaria (WBC) ≥ 3.500/mm³ (3,5x10⁹/L) e conta dei neutrofili (ANC) ≥ 2.000/mm³ (2,0x10⁹/L) entro i limiti normali standardizzati. L’aggiustamento della dose è indicato nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con clozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Passaggio da una precedente terapia con antipsicotici a clozapina In generale si raccomanda di non somministrare clozapina in associazione con altri antipsicotici. Qualora sia necessario iniziare la terapia con clozapina in un paziente già in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomanda di sospendere prima quest’ultimo riducendone gradualmente il dosaggio. Si raccomandano i seguenti dosaggi: Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento Terapia iniziale Il primo giorno una dose da 12,5 mg una o due volte al giorno, il secondo giorno 25 mg una o due volte al giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente di 25-50 mg fino a raggiungere un livello di dose di 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potrà essere ulteriormente incrementata di 50-100 mg ogni 3-4 giorni o preferibilmente a intervalli settimanali. Intervallo terapeutico Nella maggior parte dei pazienti, l’efficacia antipsicotica può essere ottenuta con la somministrazione di 200-450 mg/die in dosi frazionate. La dose totale giornaliera può essere suddivisa in modo non uniforme somministrando la maggior parte della dose prima di andare a dormire. Dose massima Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti possono richiedere dosi maggiori; in tal caso sono ammessi cauti incrementi (non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die. Tuttavia bisogna tenere in considerazione che la possibilità di reazioni avverse (in particolare convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die. Dose di mantenimento Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosi inferiori. Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose. Il trattamento deve essere mantenuto per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si può fare ricorso a una singola somministrazione serale. Interruzione della terapia Nel caso di sospensione programmata della terapia con clozapina, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell’arco di 1-2 settimane. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio che si verifichino reazioni da sospensione (vedere paragrafo 4.4). Ripresa della terapia In caso di interruzione della terapia con clozapina per più di 2 giorni, il trattamento dovrà essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg una o due volte al giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile titolare la dose fino al livello terapeutico in tempi più brevi rispetto al primo trattamento. Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4), ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela. Solo per le compresse da 25, 50 e 100 mg: Disturbi psicotici nel corso della malattia di Parkinson, in caso di fallimento della terapia standard Terapia iniziale La dose iniziale non deve superare 12,5 mg/die, somministrati alla sera. La dose può essere poi successivamente aumentata con incrementi di 12,5 mg, con al massimo due incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non può essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. È preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose alla sera. Intervallo terapeutico La dose media efficace generalmente compresa tra i 25 e 37,5 mg/die. Nel caso in cui la dose di 50 mg somministrata per almeno una settimana non fornisca una risposta terapeutica soddisfacente, il dosaggio può essere aumentato con cautela con incrementi settimanali di 12,5 mg. Dose massima La dose di 50 mg/die deve essere superata solo in casi eccezionali, senza mai superare i 100 mg/die. L’aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, eccessiva sedazione o confusione. La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento. Dose di mantenimento Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici è stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono è possibile aumentare la somministrazione dei farmaci anti Parkinson. Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, il dosaggio di clozapina può essere ancora aumentato con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, somministrati in una o due dosi separate (vedi sopra). Interruzione della terapia Si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg alla volta nell’arco di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di neutropenia o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). In questo caso è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici. Popolazioni speciali Compromissione epatica I pazienti con compromissione epatica devono assumere clozapina con cautela e l’assunzione deve essere accompagnata dal controllo regolare dei valori di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi pediatrici. La sicurezza e l’efficacia di clozapina nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni non sono state ancora stabilite. Il farmaco non deve pertanto essere usato in questa popolazione di pazienti sino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Pazienti di età uguale o superiore a 60 anni Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (il primo giorno 12,5 mg una volta al giorno) e di limitare i successivi incrementi a 25 mg/die. Modo di somministrazione Clozapina è somministrata oralmente.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

Agranulocitosi Clozapina può causare agranulocitosi. L’incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalità tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l’introduzione del monitoraggio della conta leucocitaria (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC). Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e dovranno essere eseguite in accordo alle raccomandazioni ufficiali. A causa dei rischi associati alla clozapina, il suo uso deve essere limitato a pazienti in cui la terapia è indicata come riportato al paragrafo 4.1 e: • che hanno inizialmente un quadro leucocitario normale (conta leucocitaria ≥ 3.500/mm³ (3,5x1⁹/L) e valore assoluto di granulociti neutrofili ≥ 2.000/mm³ (2,0x10⁹/L)), e • nei quali la conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili può essere effettuata regolarmente ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento e a intervalli di almeno 4 settimane nel periodo successivo. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo la completa sospensione della clozapina. Prima di iniziare la terapia con clozapina i pazienti devono essere sottoposti ad un esame ematologico (vedere “agranulocitosi”) e ad una visita medica con anamnesi. I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache o durante la visita, devono essere indirizzati verso uno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere l’esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG). Questi pazienti devono essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano chiaramente i rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico che ha in cura il paziente deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un ECG prima dell’inizio del trattamento. Ai medici che prescrivono il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle misure di sicurezza previste. Prima dell’inizio del trattamento i medici devono assicurarsi, per quanto a loro noto, che il paziente non abbia sviluppato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapina tali da richiedere l’interruzione del trattamento. Le prescrizioni non devono coprire periodi superiori all’intervallo che intercorre tra due conte leucocitarie. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3.000/mm³ (3,0x10⁹/L) o di valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1.500/mm³ (1,5x10⁹/L) riscontrati in qualunque momento durante la terapia con clozapina, è obbligatoria l’immediata interruzione del trattamento. I pazienti nei quali il trattamento con Clozapina Accord sia stato interrotto per una riduzione della conta leucocitaria o dei granulociti neutrofili non devono essere nuovamente riesposti al trattamento con clozapina. Ad ogni visita medica si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali come febbre o mal di gola nonchè ad altri sintomi di infezione, che possono essere indicativi di neutropenia. I pazienti e i loro “caregivers” (coloro che assistono abitualmente il paziente), devono essere informati che in caso di insorgenza di uno qualunque di tali sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria. Si consiglia ai medici prescrittori di tenere un registro dei risultati degli esami ematologici eseguiti dai propri pazienti e di adottare tutte le misure necessarie a impedire che questi pazienti in futuro siano accidentalmente esposti nuovamente al farmaco. Pazienti con un’anamnesi di patologie primarie del midollo osseo possono essere sottoposti al trattamento solo se il beneficio è superiore ai rischi. Prima di iniziare il trattamento con clozapina devono sottoporsi ad un’accurata visita presso un ematologo. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia etnica benigna, i quali potranno essere sottoposti a trattamento con clozapina solo con il consenso dell’ematologo. Monitoraggio della conta leucocitaria (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC) La conta leucocitaria e l’emocromo differenziale devono essere eseguiti nei 10 giorni antecedenti l’inizio del trattamento con clozapina, per assicurarsi che solo i pazienti con conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili normale (conta leucocitaria ≥ 3.500/mm³ (3,5x10⁹/L) e conta dei granulociti neutrofili ≥ 2.000/mm³ (2,0x10⁹/L)) ricevano clozapina. Dopo l’inizio del trattamento con clozapina, una regolare conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili dovranno essere effettuate e monitorate settimanalmente durante le prime 18 settimane e successivamente a intervalli di almeno quattro settimane. I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione della clozapina o sino a completo recupero ematologico (vedere sotto “Bassa conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili”). Ad ogni visita si deve ricordare al paziente di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil influenzali. In caso di insorgenza di uno qualunque di tali segni o sintomi, devono essere eseguiti immediatamente una conta leucocitaria e un emocromo differenziale. Bassa conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili Qualora, durante il trattamento con clozapina, la conta leucocitaria dovesse scendere a valori compresi tra 3.500/mm³ (3,5x10⁹ /L) e 3.000/mm³ (3,0x10⁹/L) o il valore assoluto dei granulociti neutrofili dovesse scendere a valori compresi tra 2.000/mm³ (2,0x10⁹/L) e 1.500/mm³ (1,5x10⁹/L), i controlli ematologici dovranno essere eseguiti almeno due volte a settimana fino a quando la conta leucocitaria e il valore assoluto dei granulociti neutrofili non si stabilizzino rispettivamente tra 3.000-3.500/mm³ (3,0-3,5x10⁹/L) e 1.500-2.000/mm³ (1,5-2,0x10⁹/L) o non raggiungano valori più alti. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3.000/mm³ (3,0x10⁹/L) o valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1.500/mm³ (1,5x10⁹/L) il trattamento con Clozapina Accord dovrà essere sospeso immediatamente. La conta leucocitaria e l’emocromo differenziale dovranno quindi essere eseguiti giornalmente e si dovrà controllare attentamente l’insorgenza di sintomi simil influenzali o di altri sintomi che possono suggerire un’infezione. Si raccomanda di confermare i risultati ematologici mediante due conte consecutive nei due giorni successivi; il trattamento con Clozapina Accord dovrà essere comunque interrotto dopo il primo controllo. Dopo l’interruzione della terapia con clozapina è necessaria una valutazione ematologica sino a completo recupero ematologico. Tabella 1

Controindicazione all’uso concomitante di altri medicinali Sostanze note perché potenzialmente in grado di deprimere la funzionalità del midollo osseo non devono essere utilizzate contemporaneamente a Clozapina Accord (vedere paragrafo 4.3). Antipsicotici depot a lunga durata d’azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo) non devono essere usati contemporaneamente a Clozapina Accord, in quanto questi non possono essere rimossi rapidamente dall’organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). L’alcool non deve essere assunto contemporaneamente a clozapina a causa del possibile potenziamento dell’effetto sedativo. Precauzioni compreso l’aggiustamento della dose Clozapina può aumentare gli effetti centrali dei farmaci deprimenti il SNC come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con clozapina in pazienti già in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiché questi pazienti possono andare incontro ad un maggior rischio di collasso circolatorio che in rari casi può essere profondo e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso cardiaco o respiratorio possa essere prevenuto con l’aggiustamento della dose. A causa della possibilità di effetti additivi, è essenziale porre cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi, o che deprimono il respiro. A causa delle sue proprietà anti-α-adrenergiche, clozapina può ridurre l’effetto di aumento della pressione sanguigna della norepinefrina, o di altri agenti con attività predominante α-adrenergica e invertire l’effetto pressorio dell’epinefrina. La somministrazione concomitante di sostanze note per inibire l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può aumentare i livelli di clozapina e, per prevenire effetti indesiderati, può essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo è più importante per gli inibitori della CYP1A2 come la caffeina (vedere sotto), la perazina e per l’inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina fluvoxamina. Altri inibitori della ricaptazione della serotonina come la fluoxetina, la paroxetina e, in grado minore, la sertralina inibiscono il CYP2D6 e, di conseguenza è meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con clozapina. Similmente, le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I contraccettivi ormonali (incluse le combinazioni di estrogeno e progesterone o il progesterone da solo) sono inibitori di CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C19. Pertanto l’inizio o l’interruzione dei contraccettivi ormonali può richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in base alle esigenze cliniche individuali. Poiché le concentrazioni plasmatiche di clozapina sono aumentate dall’assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini dell’assunzione di bevande contenenti caffeina è necessario modificare la dose di clozapina. Nel caso si smetta di fumare improvvisamente le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono aumentare, portando ad un aumento del rischio degli effetti avversi. Sono stati segnalati casi di interazione tra citalopram e clozapina che possono determinare un aumento del rischio di eventi avversi associati a clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La somministrazione concomitante di sostanze note per indurre gli enzimi del citocromo P450 può portare ad una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell’efficacia. Le sostanze note per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 e per le quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo) la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori noti di CYP1A2, come per esempio l’omeprazolo, possono portare a una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con queste sostanze. Altre interazioni L’uso concomitante di litio o altre sostanze attive sul SNC può aumentare il rischio di sviluppo della sindrome neurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari ma gravi di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, quando la clozapina è stata somministrata contemporaneamente all’acido valproico. Questi effetti sono probabilmente dovuti a interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non è stato ancora determinato. Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altre sostanze capaci di inibire o indurre gli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e gli antiaritmici di tipo 1c, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Come con altri antipsicotici si deve prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico. Un elenco delle interazioni ritenute più importanti tra clozapina e altri medicinali è riportato nella Tabella 2 che segue. La lista non è esaustiva. Tabella 2: Interazioni più comuni tra clozapina e altri medicinali

Gravidanza Sono disponibili solo limitati dati clinici riferiti a donne gravide esposte al trattamento con clozapina. Gli studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Si deve esercitare cautela nel prescrivere il farmaco in gravidanza. I neonati esposti agli antipsicotici (incluso clozapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, sofferenza respiratoria, disturbi della nutrizione. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati. Allattamento Studi su animali suggeriscono che clozapina è escreta nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; pertanto le madri sottoposte a trattamento con clozapina non devono allattare al seno. Fertilità I pochi dati disponibili sugli effetti di clozapina sulla fertilità umana non sono conclusivi. Nei maschi e nelle femmine di ratto, clozapina non ha influenzato la fertilità quando somministrata a dosi fino a 40 mg/Kg, che corrisponde a una dose equivalente nell’uomo di 6,4 mg/Kg o circa un terzo della dose umana consentita per l’uomo adulto. Donne in età fertile Il passaggio da altri antipsicotici a clozapina può determinare la ripresa di un ciclo mestruale normale. Le donne in età fertile devono assumere adeguate misure contraccettive.

Nei casi di sovradosaggio acuto di clozapina, intenzionale o accidentale, per i quali sono disponibili informazioni sull’esito, la mortalità fino ad ora è di circa il 12%. La maggior parte dei casi mortali erano associati a insufficienza cardiaca o a polmonite da aspirazione e si sono verificati a dosi superiori ai 2.000 mg. Sono stati segnalati casi di pazienti che si sono ripresi dopo un sovradosaggio superiore ai 10.000 mg. Tuttavia, in alcuni soggetti adulti, soprattutto in quelli non precedentemente esposti a clozapina, l’ingestione di basse dosi pari a 400 mg ha provocato situazioni comatose con pericolo di vita, e in un caso, la morte. Nei bambini piccoli, l’assunzione di dosi comprese tra 50 a 200 mg ha portato a grave sedazione o coma, senza esiti fatali. Segni e sintomi Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, confusione, allucinazioni, agitazione, delirium, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, visione offuscata, termolabilità; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmie cardiache; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria. Trattamento Non ci sono antidoti specifici per clozapina. Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo entro le prime 6 ore dall’ingestione del farmaco. È improbabile che la dialisi peritoneale e l’emodialisi siano efficaci. Trattamento sintomatico, sotto continuo monitoraggio cardiaco, controllo della respirazione, monitoraggio degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base. L’uso di epinefrina deve essere evitato nel trattamento dell’ipotensione a causa della possibilità di una “inversione degli effetti dell’epinefrina”. È necessaria una stretta sorveglianza medica per almeno 5 giorni, a causa della possibilità di reazioni tardive.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo degli eventi avversi di clozapina può essere dedotto in gran parte dalle sue proprietà farmacologiche. Un’eccezione importante è la sua propensione a causare agranulocitosi (vedere il paragrafo 4.4). A causa di questo rischio, il suo uso è limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e, solo per le compresse da 25, 50 e 100 mg, alle psicosi in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico dovrà essere consapevole di altre reazioni avverse, rare ma gravi, che possono essere diagnosticate a uno stadio precoce solo grazie a un’attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Le più gravi reazioni avverse riscontrate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione. Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina, (da 7,1 a 15,6%) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi più comuni considerati responsabili dell’interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici. Patologie del sistema emolinfopoietico Lo sviluppo di granulocitopenia e agranulocitosi è un rischio intrinseco al trattamento con clozapina. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del trattamento, l’agranulocitosi può portare a sepsi e risultare fatale. Poichè al fine di prevenire lo svilupparsi di un’agranulocitosi potenzialmente fatale è richiesta la sospensione immediata del trattamento, è obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4.4). La tabella 3 che segue riassume l’incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con clozapina. Tabella 3: Stima dell’incidenza dell’agranulocitosi¹

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