Clopidogrel actavis 75 mg compresse rivestite con film – 75 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister al/al

Ogni compressa rivestita con film contiene 111,86 mg di clopidogrel besilato equivalenti a 75 mg di clopidogrel. Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene 73,61 mg di lattosio anidro e 0,29 mg di lecitina (contiene olio di soia) (E322). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Lattosio anidro Cellulosa microcristallina Crospovidone Tipo A Glicerolo dibeenato Talco Rivestimento della compressa: Alcol polivinilico Talco Macrogol 3350 Lecitina (olio di soia) (E322) Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172)

Prevenzione di eventi aterotrombotici Il clopidogrel è indicato in: • Pazienti adulti con infarto del miocardio (da pochi giorni a meno di 35 giorni), ictus ischemico (da 7 giorni a meno di 6 mesi) o arteriopatia periferica accertata. • Pazienti adulti affetti da sindrome coronarica acuta: - sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stent in seguito a intervento coronarico percutaneo, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA). - infarto del miocardio acuto con innalzamento del tratto ST in associazione con ASA nei pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia trombolitica. Prevenzione di eventi di origine aterotrombotica e tromboembolica nella fibrillazione atriale Clopidogrel in associazione con ASA è indicato nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica e tromboembolica, incluso l’ictus nei pazienti adulti con fibrillazione atriale che possiedono almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, non idonei ad un trattamento a base di antagonisti della vitamina K (AVK) e che possiedono un basso rischiodi sanguinamento. Per ulteriori informazioni consultare il paragrafo 5.1.

• Ipersensibilità al principio attivo, all’olio di soia, all’olio di arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Compromissione epatica grave. • Sanguinamento patologico in atto, quale ulcera peptica o emorragia intracranica.

Posologia Adulti e anziani Clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg. Nei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta: - sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q): il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una singola dose di carico di 300 mg e quindi continuato con 75 mg una volta al giorno (in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg -325 mg al giorno). Dato che dosi superiori di ASA sono state correlate con un più alto rischio di sanguinamento, si raccomanda che la dose di ASA non sia superiore a 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita. I dati degli studi clinici sostengono l’uso fino a 12 mesi e il beneficio massimo è stato osservato a 3 mesi (vedere paragrafo 5.1). - infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg iniziando con una dose di carico di 300 mg in associazione ad ASA, con o senza trombolitici. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni clopidogrel deve essere iniziato senza dose di carico. La terapia combinata deve essere iniziata il prima possibile dal momento della comparsa dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. Il beneficio dell’associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane non è stato studiato in questo contesto (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel può essere somministrato in dose singolagiornaliera di 75 mg. Il trattamento con ASA (75-100 mg al giorno) deve essere iniziato e continuato in associazione con clopidogrel (vedere paragrafo 5.1). Se viene dimenticata una dose: - Entro 12 ore dopo il regolare orario previsto: i pazienti devono assumere la dose immediatamente e poi prendere la dose successiva all’ora prevista. - Oltre le 12 ore: i pazienti devono assumere la dose successiva all’ora prevista senza raddoppiare la dose. Popolazione pediatrica Clopidogrel non deve essere usato nei bambini a causa di problematiche di efficacia (vedere paragrafo 5.1). Compromissione renale L’esperienza terapeutica nei pazienti con compromissione renale è limitata (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica L’esperienza terapeutica nei pazienti che presentano epatopatia moderata con possibile diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Uso orale La compressa può essere presa con o senza cibo.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Sanguinamenti e patologie di tipo ematologico In considerazione del rischio di sanguinamento e di reazioni avverse di tipo ematologico, in presenza di qualsiasi sintomo clinico indicativo di sanguinamento durante il periodo di trattamento, devono essere immediatamente presi in considerazione un esame emocromocitometrico e/o altri esami appropriati (vedere paragrafo 4.8). Come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, il clopidogrel deve essere usato con cautela in pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e in pazienti trattati con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori della Cox-2, o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs), o altri farmaci associati a rischio di sanguinamento come la pentossifillina (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali segni di sanguinamento, incluso sanguinamento occulto, soprattutto durante le prime settimane di trattamento e/o in seguito a procedure cardiache invasive o chirurgia. La somministrazione concomitante di clopidogrel e anticoagulanti orali non è raccomandata poiché potrebbe aumentare l’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente deve essere sottoposto a chirurgia elettiva e un effetto antiaggregante piastrinico è temporaneamente non auspicabile, il clopidogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare medici e dentisti di essere in terapia con il clopidogrel prima che venga programmato un qualsiasi intervento chirurgico e prima di assumere qualsiasi nuovo medicinale. Il clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e deve essere utilizzato con cautela in pazienti che presentano lesioni a tendenza emorragica (in particolare a livello gastrointestinale ed intraoculare). I pazienti devono essere informati che bloccare il sanguinamento durante il trattamento con il clopidogrel (in monoterapia o in associazione ad ASA) potrebbe richiedere un tempo maggiore e che devono segnalare al medico qualsiasi tipo di sanguinamento insolito (per sede o durata). Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) In seguito all’uso di clopidogrel è stata segnalata, molto raramente, porpora trombotica trombocitopenica (PTT), a volte dopo una breve esposizione. Si tratta di una patologia caratterizzata dalla presenza di trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associate o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT è una condizione potenzialmente letale, che richiede un tempestivo trattamento inclusa plasmaferesi. Emofilia acquisita L’emofilia acquisita è stata riportata in seguito all’uso di clopidogrel. In caso di confermato isolato prolungamento del Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT) con o senza emorragia in atto, l’emofilia acquisita dovrebbe essere presa in considerazione. Pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere gestiti e trattati da medici specialisti. Il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto. Ictus ischemico recente In considerazione della mancanza di dati, l’uso di clopidogrel non può essere raccomandato nei primi 7 giorni successivi a un ictus ischemico acuto. Citocromo P450 2C19 (CYP2C19) Farmacogenetica: quando clopidogrel viene somministrato alle dosi raccomandate nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2C19, la formazione del metabolita attivo di clopidogrel è ridotta e l’effetto sulla funzionalità piastrinica è minore. Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente. Poiché il clopidogrel è metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte da CYP2C19, si prevede che l’utilizzo di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima determini livelli plasmatici ridotti del metabolita attivo del clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. Per precauzione, l’uso concomitante di medicinali che inibiscono debolmente o fortemente il CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5 per un elenco degli inibitori di CYP2C19, vedere anche paragrafo 5.2). Substrati del CYP2C8 Si richiede cautela nei pazienti trattati in maniera concomitante con clopidogrel e medicinali che sono substrati del CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5).Reazioni allergiche crociate tra tienopiridine I pazienti devono essere valutati per la storia clinica di ipersensibilità alle tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dal momento che una reattività crociata è stata riportata tra le tienopiridine (vedere paragrafo 4.8). Le tienopiridine possono provocare reazioni allergiche da moderate a gravi come rash, angioedema o reazioni ematologiche crociate quali trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che hanno manifestato una precedente reazione allergica e/o ematologica ad una tienopiridina possono avere un aumentato rischio di sviluppare la stessa o un’altra reazione ad un’altra tienopiridina. Si consiglia di monitorare i segni di ipersensibilità in pazienti con un’allergia nota alle tienopiridine. Insufficienza renale L’esperienza terapeutica con clopidogrel in pazienti con compromissione renale è limitata. Il clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica L’esperienza nei pazienti che presentano epatopatia moderata con possibile diatesi emorragica è limitata. Il clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2). Intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio Clopidogrel Actavis contiene lattosio. I pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale. Lecitina Clopidogrel Actavis contiene lecitina (olio di soia). Se un paziente è ipersensibile alle arachidi a alla soia non deve usare questo medicinale. Il contenitore per compresse contiene essiccante che non deve essere ingerito.

Medicinali associati a rischio di sanguinamento: esiste un aumentato rischio di sanguinamento a causa del potenziale effetto additivo. La somministrazione concomitante di medicinali associati a rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali: la somministrazione concomitante di clopidogrel e anticoagulanti orali non è raccomandata poiché può aumentare l’intensità del sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Anche se la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin o l’ International Normalised Ratio (INR) nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, la co-somministrazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa di effetti indipendenti sull’emostasi. Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: il clopidogrel deve essere usato con cautela in pazienti che ricevono contemporaneamente inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4). Acido acetilsalicilico (ASA): l’ASA non modifica l’inibizione, mediata da clopidogrel, dell’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP, ma il clopidogrel ha potenziato l’effetto dell’ASA sull’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, la somministrazione concomitante di 500 mg di ASA due volte al giorno per un giorno non ha dimostrato di aumentare in modo significativo il prolungamento del tempo di sanguinamento indotto dall’assunzione di clopidogrel. Un’interazione farmacodinamica tra il clopidogrel e l’acido acetilsalicilico è possibile, con conseguente aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso concomitante deve essere attuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, il clopidogrel e l’ASA sono stati somministrati insieme per un periodo fino a un anno (vedere paragrafo 5.1). Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, la somministrazione di clopidogrel non ha reso necessaria alcuna modifica della dose di eparina e non ha alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione concomitante di eparina non ha avuto alcun effetto sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dal clopidogrel. Un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina è possibile, con conseguente aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso concomitante deve essere attuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Trombolitici: la sicurezza della somministrazione concomitante di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino- o non fibrino-specifici ed eparine è stata valutata in pazienti con infarto del miocardio acuto. L’incidenza di eventi emorragici clinicamente significativi è risultata analoga a quella osservata somministrando farmaci trombolitici ed eparina in concomitanza con ASA (vedere paragrafo 4.8). FANS: in uno studio clinico condotto in volontari sani, la somministrazione concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia, in considerazione della mancanza di studi di interazione con altri FANS, non è al momento chiaro se sussista un rischio aumentato di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Occorre pertanto esercitare cautela nel somministrare in concomitanza FANS, inclusi gli inibitori della Cox-2, e clopidogrel (vedere paragrafo 4.4). Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): dal momento che gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela. Altre terapie concomitanti Poiché il clopidogrel è metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, si prevede che l’utilizzo di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima determini livelli ridotti del metabolita attivo del clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. Per precauzione l’uso concomitante di medicinali che inibiscono moderatamente o fortemente il CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Medicinali che sono forti o moderati inibitori del CYP2C19 includono, per esempio, omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina e efavirenz. Inibitori della pompa protonica (IPP) La somministrazione di omeprazolo, alla dose singola di 80 mg/die, e di clopidogrel sia contemporanea che a distanza di 12 ore l’una dall’altro, ha diminuito l’esposizione al metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). La diminuzione era associata alla riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Ci si attende che con clopidogrel l’esomeprazolo dia una simile interazione. Dati contradditori sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi clinici che osservazionali. Per precauzione, l’uso concomitante di omeprazolo e esomeprazolo deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4). Riduzioni meno marcate dell’esposizione al metabolita sono state osservate con pantoprazolo e lansoprazolo. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo erano ridotte del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento contemporaneo con pantoprazolo 80 mg in mono somministrazione giornaliera. Ciò era associato ad una riduzione dell’inibizione media dell’aggregazione piastrinica del 15% e 11% rispettivamente. Questi risultati indicano che clopidogrel può essere somministrato con pantoprazolo. Non ci sono evidenze che altri medicinali che riducono l’acidità gastrica quali gli antiH2 o gli antiacidi interferiscano con l’attività antiaggreagante piastrinica di clopidogrel. Altri medicinali: Sono stati condotti diversi altri studi clinici con il clopidogrel e altri medicinali somministrati in concomitanza per valutare le potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non sono emerse interazioni farmacodinamiche clinicamente significative quando il clopidogrel veniva somministrato in concomitanza con l’atenololo, la nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel non è risultata influenzata significativamente dalla somministrazione concomitante di fenobarbital o estrogeni. La farmacocinetica della digossina o della teofillina non è risultata alterata dalla somministrazione concomitante del clopidogrel. Gli antiacidi non hanno modificato l’entità dell’assorbimento del clopidogrel. Medicinali substrati del CYP2C8: Clopidogrel ha dimostrato di aumentare l’esposizione alla repaglinide nei volontari sani. Studi in vitro hanno mostrato che l’aumento dell’esposizione a repaglinide è dovuto all’ inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronide di clopidogrel. A causa del rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e medicinali eliminati principalmente attraverso il metabolismo del CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4). I dati emersi dallo studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide, metabolizzati dal CYP2C9 possono essere co-somministrati con clopidogrel in termini di sicurezza. A parte le informazioni specifiche sulle interazioni farmacologiche sopra illustrate, non sono stati condotti studi di interazione con il clopidogrel e alcuni medicinali comunemente somministrati a pazienti affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, ai pazienti arruolati negli studi clinici sul clopidogrel è stata somministrata un’ampia gamma di medicinali concomitanti, tra cui diuretici, beta-bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa l’insulina), antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa, senza evidenza di interazioni avverse clinicamente significative.

Gravidanza Non essendo disponibili dati clinici sull’esposizione al clopidogrel durante la gravidanza, è preferibile, come misura precauzionale, non utilizzare il clopidogrel durante la gravidanza. Gli studi condotti sull’animale non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se il clopidogrel sia escreto nel latte umano. Negli studi condotti sull’animale è stata osservata l’escrezione di clopidogrel nel latte materno. Come misura precauzionale, l’allattamento al seno non deve essere proseguito durante il trattamento con Clopidogrel Actavis. Fertilità Negli studi su animali, clopidogrel non ha mostrato alterazioni della fertilità.

Il sovradosaggio in seguito a somministrazione di clopidogrel può determinare un tempo di sanguinamento prolungato, con conseguenti complicanze emorragiche. Se si osserva sanguinamento, si deve istituire una terapia idonea. Non è stato trovato alcun antidoto all’attività farmacologica di clopidogrel. Se è necessaria una correzione tempestiva del tempo di sanguinamento prolungato, una trasfusione di piastrine potrebbe invertire gli effetti del clopidogrel.

La sicurezza del clopidogrel è stata valutata in più di 44.000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici che hanno incluso più di12.000 pazienti trattati per 1 o più anni. Complessivamente, nello studio CAPRIE il clopidogrel 75 mg/die è risultato comparabile all’ASA 325 mg/die, indipendentemente da età, sesso e razza. Di seguito sono discusse le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT e ACTIVE-A. Oltre all’esperienza acquisita negli studi clinici, vi è stata anche la segnalazione spontanea di reazioni avverse. Il sanguinamento rappresenta la reazione più comunemente riferita sia negli studi clinici sia nell’esperienza post-marketing, in cui è stato maggiormente segnalato nel primo mese di trattamento. Nello studio CAPRIE, condotto in pazienti trattati con clopidogrel o ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza degli episodi gravi è stata simile per clopidogrel e per ASA. Nello studio CURE, non si è verificato alcun eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico in pazienti che avevano interrotto la terapia per più di cinque giorni prima dell’intervento chirurgico. Nei pazienti che hanno proseguito la terapia nei cinque giorni precedenti l’intervento di bypass, il tasso di eventi è stato del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per placebo + ASA. Nello studio CLARITY è stato rilevato un incremento complessivo degli episodi di sanguinamento nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA verso il gruppo placebo + ASA. L’incidenza degli episodi di sanguinamento maggiore è risultata analoga nei due gruppi. Questo dato è risultato coerente in tutti i sottogruppi di pazienti definiti in base a caratteristiche basali e tipo di terapia (con fibrinolitici o con eparina). Nello studio COMMIT il tasso complessivo di eventi di sanguinamento maggiore non cerebrale o sanguinamento cerebrale è stato basso e simile in entrambi i gruppi. Nello studioACTIVE-A, il tasso di emorragie maggiori è risultato maggiore nel gruppo clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (6,7% versus 4,3%). Il sanguinamento maggiore è stato per lo più di origine extracranico in entrambi i gruppi (5,3% nel gruppo clopidogrel + ASA; 3,5% nel gruppo placebo + ASA), soprattutto dal tratto gastrointestinale (3,5% vs 1,8%). C’è stato un eccesso di sanguinamento intracranico nel gruppo di trattamento clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (1,4% versus 0,8%, rispettivamente). Non c’era una differenza statisticamente significativa nei tassi di sanguinamenti fatali (1,1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo placebo + ASA) e di ictus emorragico (0,8% e lo 0,6%, rispettivamente) tra i gruppi. Tabella delle reazioni avverse Nella tabella seguente sono presentate le reazioni avverse che si sono verificate nel corso degli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente. La frequenza è definita in base alle seguenti convenzioni: Comune (da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1000 a <1/100) Raro (da ≥1/10.000 a <1/1000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classificazione organo-sistemica, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

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