Cholib 145 mg/20 mg compresse rivestite con film – 145 mg/20 mg – compressa rivestita con film – uso orale – blister (alluminio/alluminio) – 30 compresse

Una compressa rivestita con film contiene 145 mg di fenofibrato e 20 mg di simvastatina. Eccipienti con effetto noto: Una compressa rivestita con film contiene 160,1 mg di lattosio (monoidrato), 145 mg di saccarosio, 0,7 mg di lecitina (derivata dalla soia [E322]) e 0,17 mg di giallo tramonto FCF (E110). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Butilidrossianisolo (E320) Lattosio monoidrato Sodio laurilsolfato Amido, pregelatinizzato (di mais) Sodio docusato Saccarosio Acido citrico monoidrato (E330) Ipromellosa (E464) Crospovidone (E1202) Magnesio stearato (E572) Cellulosa microcristallina silicificata (composta da cellulosa microcristallina e silice colloidale anidra) Acido ascorbico (E300) Rivestimento con film: Alcool polivinilico, parzialmente idrolizzato (E1203) Diossido di titanio (E171) Talco (E553b) Lecitina (derivata dalla soia [E322]) Gomma di xantano (E415) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Giallo tramonto FCF (E110)

Cholib è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti adulti a elevato rischio cardiovascolare affetti da dislipidemia mista per ridurre i trigliceridi e aumentare i livelli di colesterolo HDL quando i livelli di colesterolo LDL sono adeguatamente controllati con la dose corrispondente di simvastatina in monoterapia.

• Ipersensibilità ai principi attivi, alle arachidi, alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo 4.4) • Accertata fotoallergia o reazione fototossica durante il trattamento con fibrati o ketoprofene • Epatopatia in atto o aumenti persistenti inesplicabili delle transaminasi sieriche • Colecistopatia accertata • Pancreatite cronica o acuta fatta eccezione per la pancreatite acuta dovuta a grave ipertrigliceridemia • Insufficienza renale da moderata a grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m²) • Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC approssimativamente di 5 volte o più) (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es., nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) • Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) • Somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5) • Popolazione pediatrica (età inferiore ai 18 anni) • Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6) • Anamnesi personale di miopatia e/o rabdomiolisi con statine e/o fibrati oppure aumento confermato della creatinfosfochinasi oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN) durante un trattamento precedente a base di statine (vedere paragrafo 4.4)

Prima di prendere in considerazione la terapia a base di Cholib, devono essere adeguatamente trattate le cause secondarie di iperlipidemia, come ad esempio forme non controllate di diabete mellito di tipo 2, ipotiroidismo, sindrome nefrotica, disproteinemia, epatopatia ostruttiva, trattamento farmacologico (quali estrogeni orali) e alcolismo e i pazienti devono essere messi a dieta standard per la riduzione del colesterolo e dei trigliceridi, che deve essere proseguita durante il trattamento. Posologia La dose raccomandata è una compressa al giorno. Deve essere evitato il succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5). La risposta alla terapia deve essere monitorata determinando i valori lipidici sierici (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi). Pazienti anziani (≥ 65 anni di età) Non è necessario un adeguamento della dose. È raccomandata la dose abituale, eccetto nei casi di funzionalità renale ridotta con velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min/1,73 m², in cui Cholib è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con danno renale Cholib è controindicato nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è < 60 ml/min/1,73 m² (vedere paragrafo 4.3). Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale lieve, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è compresa tra 60 e 89 ml/min/1,73 m² (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica Cholib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica, pertanto è controindicato in questa popolazione (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Cholib è controindicato nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni di età (vedere paragrafo 4.3). Terapia concomitante In pazienti che assumono in modo concomitante Cholib e medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir la dose di simvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Modo di somministrazione Ogni compressa deve essere deglutita intera con un bicchiere d’acqua. Le compresse non devono essere rotte o masticate e possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Muscoli In associazione alla somministrazione di sostanze ipolipidemizzanti, quali i fibrati e le statine, sono stati segnalati casi di tossicità muscolo-scheletrica, compresi rari casi di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale. Il rischio di miopatia con le statine e i fibrati è correlato alla dose di ciascun componente e alla natura del fibrato. Funzionalità ridotta delle proteine di trasporto La funzionalità ridotta delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina ed aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. In seguito all'inibizione dovuta all'effetto di medicinali che determinano interazione (ad es.ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C può svilupparsi funzionalità ridotta. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, presentano una maggiore esposizione sistemica alla simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a una dose elevata (80 mg) di simvastatina è in genere dell'1%, senza test genetico. In base ai risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele omozigote C (detto anche CC) trattati con 80 mg presentano un rischio di miopatia del 15% entro un anno, mentre il rischio nei portatori dell'allele C eterozigote (CT) è dell'1,5%. Questo rischio è dello 0,3% nei pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) Vi sono state segnalazioni rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'impiego di statine. L'IMNM è caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale e un aumento dei livelli sierici di creatinchinasi, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; positività per gli anticorpi anti-HMG CoA reduttasi; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante; miglioramento con agenti immunosoppressori. Possono essere necessari ulteriori test neuromuscolari e sierologici. Può essere necessario il trattamento con agenti immunosoppressori. Considerare attentamente il rischio di IMNM prima di iniziare il trattamento con un'altra statina. Se viene iniziata la terapia con un’altra statina, monitorare l’eventuale comparsa di segni e sintomi di IMNM. Misure per la riduzione del rischio di miopatia causata da interazioni farmacologiche Il rischio di tossicità muscolare può risultare maggiore se Cholib viene somministrato insieme a un altro fibrato, una statina, niacina, acido fusidico o altre sostanze specifiche concomitanti (per interazioni specifiche, vedere paragrafo 4.5). I medici che prendono in considerazione una terapia di associazione con Cholib e dosi lipido-modificanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicinali contenenti niacina devono soppesare attentamente i benefici e i rischi potenziali, nonché monitorare accuratamente la comparsa di eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi del trattamento e quando viene aumentata la dose di uno dei medicinali. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è significativamente aumentato dall’uso concomitante di simvastatina e potenti inibitori del (CYP) 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso della proteina della resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). La somministrazione concomitante di inibitori della BCRP (per es., elbasvir e grazoprevir) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un maggior rischio di miopatia, pertanto occorre considerare un aggiustamento della dose di simvastatina in base alla dose prescritta. La somministrazione concomitante di elbasvir e grazoprevir e simvastatina non è stata studiata, pertanto la dose di simvastatina non deve superare 20 mg al giorno nei pazienti che assumono in modo concomitante il farmaco e medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo 4.5). Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli plasmatici di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi (cioè, livelli plasmatici elevati di simvastatina e acido di simvastatina) che possono essere dovuti, in parte, alle interazioni dei farmaci che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o con le vie dei trasportatori (vedere paragrafo 4.5).Cholib non deve essere somministrato assieme all'acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con una statina in associazione con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5). In pazienti per i quali l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con la statina deve essere sospeso per l’intera durata del trattamento con acido fusidico. Il paziente deve essere informato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia a base di statina può essere re-introdotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, ove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare insieme Cholib e l’acido fusidico deve essere presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto attento controllo medico. Misurazione della creatinchinasi La creatinchinasi non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della creatinchinasi perché ciò rende difficile l’interpretazione dei valori. Se i livelli di creatinchinasi sono significativamente elevati al basale (>5 volte l’ULN), i risultati devono essere confermati misurando nuovamente i valori nei 5-7 giorni successivi. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia o quelli la cui dose di simvastatina viene aumentata devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a riferire immediatamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare inesplicabile. Usare cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Per stabilire un valore basale di riferimento, il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima di iniziare un trattamento nelle seguenti situazioni: • Anziani ≥65 anni di età • Sesso femminile • Danno renale • Ipotiroidismo non controllato • Ipoalbuminemia • Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari • Anamnesi remota di tossicità muscolare con una statina o un fibrato • Abuso di alcool In queste situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Per stabilire un valore basale di riferimento, devono essere misurati i livelli di creatinfosfochinasi ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se un paziente ha manifestato in precedenza un disturbo muscolare durante l’uso di un fibrato o di una statina, il trattamento con un altro farmaco della stessa classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di creatinchinasi sono significativamente elevati al basale (>5 volte l’ULN), il trattamento non deve essere iniziato. Se si sospetta miopatia per qualsiasi altro motivo, il trattamento deve essere interrotto. La terapia con Cholib deve essere sospesa temporaneamente qualche giorno prima di un intervento chirurgico elettivo maggiore o qualora sopravvenga una condizione medica o chirurgica maggiore. Patologie del fegato In alcuni pazienti trattati con simvastatina o fenofibrato sono stati segnalati aumenti dei livelli delle transaminasi. Nella maggior parte dei casi questi aumenti sono stati transitori, lievi e asintomatici, e non hanno portato all’interruzione del trattamento. I livelli delle transaminasi devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento, ogni 3 mesi durante i primi 12 mesi di trattamento e successivamente a intervalli regolari. Occorre prestare attenzione ai pazienti che sviluppano un aumento dei livelli delle transaminasi e la terapia deve essere interrotta se i livelli di aspartato amminotransferasi (AST), detta anche transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT), e di alanina amminotransferasi (ALT), detta anche transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT), aumentano fino a oltre 3 volte il limite superiore della norma. In presenza di sintomi indicativi di epatite (ad es. ittero, prurito) e se la diagnosi è confermata da analisi di laboratorio, la terapia con Cholib deve essere interrotta. Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcolici. Pancreatite È stata segnalata pancreatite in pazienti che assumevano fenofibrato (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Questo evento può rappresentare una mancanza di efficacia nei pazienti con grave ipertrigliceridemia, un aumento indotto degli enzimi pancreatici o un fenomeno secondario mediato da calcoli del tratto biliare o formazione di fango biliare con ostruzione del dotto biliare comune. Funzionalità renale Cholib è controindicato in presenza di danno renale da moderato a grave (vedere paragrafo 4.3). Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale lieve, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è compresa tra 60 e 89 ml/min/1,73 m² (vedere paragrafo 4.2). Sono stati segnalati aumenti reversibili della creatinina sierica in pazienti trattati con fenofibrato in monoterapia o in associazione con statine. Gli aumenti della creatinina sierica erano generalmente stabili nel tempo, senza evidenza di aumenti continuati dei valori con la terapia a lungo termine, e tendevano a tornare ai livelli basali dopo l’interruzione del trattamento. Nel corso di studi clinici, il 10% dei pazienti ha manifestato un aumento della creatinina rispetto al basale, maggiore di 30 mcmol/l, con l’associazione di fenofibrato e simvastatina rispetto al 4,4% con una statina in monoterapia. Lo 0,3% dei pazienti trattati con la terapia di associazione ha mostrato aumenti clinicamente rilevanti della creatinina fino a valori >200 mcmol/l. Il trattamento deve essere interrotto quando il livello della creatinina supera del 50% il limite superiore della norma. Si raccomanda di monitorare la creatinina durante i primi 3 mesi dopo l’inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari. Malattia polmonare interstiziale Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale con alcune statine e con il fenofibrato, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche di presentazione possono comprendere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, calo ponderale e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con Cholib deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che i farmaci della classe delle statine aumentano la glicemia e in alcuni pazienti a rischio elevato di futuro diabete possono produrre un livello di iperglicemia per il quale è appropriato un trattamento formale per il diabete. Questo rischio è tuttavia superato dalla riduzione del rischio vascolare determinata dalle statine, pertanto non deve essere un motivo per interrompere il trattamento a base di statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali. Eventi tromboembolici venosi Nello studio FIELD sono stati segnalati un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di embolia polmonare (0,7% nel gruppo del placebo rispetto all’1,1% nel gruppo del fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo delle trombosi venose profonde (placebo 1,0%; 48/4900 pazienti) rispetto al fenofibrato (1,4%; 67/4895); p=0,074. L’aumento del rischio di eventi trombotici venosi può essere correlato all’aumento del livello di omocisteina, un fattore di rischio per la trombosi, e ad altri fattori non identificati. La significatività clinica di questo fenomeno non è chiara. Occorre pertanto usare cautela nei pazienti con anamnesi di embolia polmonare. Eccipienti Poiché questo medicinale contiene lattosio, non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. Poiché questo medicinale contiene saccarosio, non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente "senza sodio". Questo medicinale contiene giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Cholib. Interazioni rilevanti per le monoterapie Inibitori del CYP 3A4 La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Più meccanismi possono contribuire alle possibili interazioni con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi. I farmaci o i prodotti erboristici, che inibiscono alcuni enzimi (per es., CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (per es., OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e acido della simvastatina portando a un maggior rischio di miopatia/rabdomiolisi. Gli inibitori potentidel citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e di rabdomiolisi in quanto incrementano la concentrazione plasmatica dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi durante la terapia con simvastatina. Tali inibitori comprendono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), cobicistat e nefazodone. L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), cobicistat, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con Cholib deve essere sospesa durante il trattamento con questi farmaci. Occorre usare cautela quando si associa Cholib ad alcuni inibitori meno potenti del CYP 3A4: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci concomitanti per avere ulteriori informazioni riguardo alle loro possibili interazioni con simvastatina e/o alle possibili alterazioni enzimatiche o dei trasportatori e ai possibili aggiustamenti della dose e dei regimi. Danazol Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazol e simvastatina. La dose di simvastatina non deve superare 10 mg al giorno nei pazienti trattati con danazol. Pertanto, la somministrazione concomitante di Cholib e danazol è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Ciclosporina Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina e simvastatina. Sebbene il meccanismo non sia completamente chiaro, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l’esposizione plasmatica (AUC) all’acido della simvastatina, presumibilmente in parte a causa dell’inibizione del CYP 3A4 e del trasportatore OATP-1B1. Poiché la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno in pazienti trattati con ciclosporina, la somministrazione concomitante di Cholib e ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Amiodarone, amlodipina, diltiazem e verapamil Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è aumentato dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, diltiazem o verapamil con simvastatina 40 mg/die. In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone, rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg in monoterapia. La somministrazione concomitante di amlodipina e simvastatina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione all’acido della simvastatina. La somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha determinato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione all’acido della simvastatina, presumibilmente a causa dell’inibizione del CYP 3A4. La somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina ha determinato un aumento di 2,3 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina, presumibilmente in parte a causa dell’inibizione del CYP 3A4. Pertanto, la dose di Cholib non deve superare 145 mg/20 mg al giorno nei pazienti trattati con amiodarone, amlodipina, diltiazem o verapamil. Inibitori della Breast Cancer Resistant Protein (BCRP) La somministrazione concomitante di medicinali inibitori della BCRP, compresi medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir, può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un maggior rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Altre statine e fibrati Gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido della simvastatina di 1,9 volte, forse a causa dell’inibizione della via metabolica di glucuronidazione. Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è significativamente aumentato dall’uso concomitante di gemfibrozil e simvastatina. Il rischio di rabdomiolisi è altresì aumentato nei pazienti trattati in concomitanza con altri fibrati o statine. Pertanto, la somministrazione concomitante di Cholib e gemfibrozil, altri fibrati o statine è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Niacina (acido nicotinico) Casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di statine e niacina (acido nicotinico) a dosi lipido-modificanti (≥1 g/die), sapendo che la niacina e le statine possono causare miopatia in monoterapia. I medici che prendono in considerazione una terapia di associazione con Cholib e dosi lipido-modificanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicinali contenenti niacina devono soppesare attentamente i benefici e i rischi potenziali, nonché monitorare accuratamente la comparsa di eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi del trattamento e quando viene aumentata la dose di uno dei medicinali. Acido fusidico Il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. La somministrazione concomitante di questa associazione può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamica, farmaceutica o entrambe) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico è necessario, il trattamento con Cholib deve essere sospeso per l’intera durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4.). Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il CYP 3A4. Il consumo concomitante di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo con la simvastatina ha determinato un aumento di 7 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina. Il consumo di 240 ml di succo di pompelmo al mattino con l’assunzione della simvastatina alla sera ha altresì determinato un aumento di 1,9 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina. Pertanto, il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con Cholib deve essere evitato. Colchicina Sono stati segnalati casi di miopatia e di rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti affetti da insufficienza renale. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio clinico in questa popolazione di pazienti durante il trattamento con colchicina e Cholib. Antagonisti della vitamina K Il fenofibrato e la simvastatina intensificano gli effetti degli antagonisti della vitamina K e possono aumentare il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di ridurre la dose di questi anticoagulanti orali di circa un terzo all’inizio del trattamento e successivamente di adeguarla gradualmente, se necessario, in base al monitoraggio di l’INR (rapporto internazionale normalizzato). L’INR deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Cholib e con sufficiente frequenza all’inizio della terapia per assicurare che non intervenga alcuna alterazione significativa del suo valore. Una volta documentato un INR stabile, il valore potrà essere monitorato agli intervalli abitualmente raccomandati per i pazienti trattati con questi anticoagulanti orali. Se la dose di Cholib viene modificata o il trattamento viene interrotto, occorre ripetere la stessa procedura. La terapia con Cholib non è stata associata a sanguinamento in pazienti che non assumono anticoagulanti. Glitazoni Durante la somministrazione concomitante di fenofibrato e glitazoni sono stati segnalati alcuni casi reversibili di riduzione paradossa del colesterolo HDL. Pertanto, si raccomanda di monitorare il colesterolo HDL se Cholib viene somministrato insieme a un glitazone e di interrompere il trattamento con uno dei due farmaci nel caso in cui il livello di colesterolo HDL risulti eccessivamente basso. Rifampicina Poiché la rifampicina è un induttore potente del CYP 3A4 che interferisce con il metabolismo della simvastatina, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (ad es. trattamento della tubercolosi) possono incorrere in una perdita di efficacia della simvastatina. Nei volontari sani, l’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina veniva ridotta del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina. Effetti sulla farmacocinetica di altri medicinali Il fenofibrato e la simvastatina non sono inibitori o induttori del CYP 3A4. Pertanto, non si prevede che Cholib influisca sulle concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal CYP 3A4. Il fenofibrato e la simvastatina non sono inibitori del CYP 2D6, del CYP 2E1 o del CYP 1A2. Il fenofibrato è un inibitore da debole a moderato del CYP 2C9 e un inibitore debole del CYP 2C19 e del CYP 2A6. I pazienti trattati in concomitanza con Cholib e farmaci con un indice terapeutico stretto metabolizzati dal CYP 2C19, dal CYP 2A6 o in particolare dal CYP 2C9 devono essere mantenuti sotto stretto controllo; se necessario, si raccomanda l’adeguamento posologico di tali farmaci. Interazione tra simvastatina e fenofibrato Gli effetti della somministrazione ripetuta di fenofibrato sulla farmacocinetica di una o di più dosi di simvastatina sono stati valutati in due studi di piccole dimensioni (n=12) seguiti da uno più grande (n=85) in soggetti sani. In uno studio, l’AUC dell’acido della simvastatina, uno dei principali metaboliti attivi della simvastatina, è risultata ridotta del 42% (IC al 90% 24%-56%) quando una singola dose di simvastatina 40 mg è stata associata alla somministrazione ripetuta di fenofibrato 160 mg. Nell’altro studio [Bergman et al, 2004] la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 80 mg e fenofibrato 160 mg ha determinato una riduzione del 36% (IC al 90% 30%-42%) dell’AUC dell’acido della simvastatina. Nello studio di dimensioni più grandi è stata osservata una riduzione del 21% (IC al 90% 14%-27%) dell’AUC dell’acido della simvastatina dopo la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 40 mg e fenofibrato 145 mg assunti alla sera. Questo dato non era significativamente diverso dalla riduzione del 29% (IC al 90% 22%-35%) dell’AUC dell’acido della simvastatina osservata quando la somministrazione concomitante è avvenuta a 12 ore di distanza: simvastatina 40 mg alla sera e fenofibrato 145 mg al mattino. Non è stato studiato l’eventuale effetto del fenofibrato sugli altri metaboliti attivi della simvastatina. L’esatto meccanismo di interazione non è noto. Nei dati clinici disponibili l’effetto sulla riduzione del colesterolo LDL non è stato considerato significativamente diverso rispetto alla simvastatina in monoterapia quando il colesterolo LDL è controllato al momento dell’inizio del trattamento. La somministrazione ripetuta di simvastatina 40 o 80 mg, la dose massima registrata, non ha alterato i livelli plasmatici dell’acido fenofibrico allo stato stazionario. Le raccomandazioni di prescrizione per le sostanze che interagiscono sono riassunte nella seguente tabella (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.3).

Gravidanza Cholib Poiché la simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere di seguito), Cholib è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Fenofibrato Non sono disponibili dati adeguati riferiti all’uso del fenofibrato nel corso della gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embriotossici a dosi comprese nell’intervallo di tossicità per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pertanto, il fenofibrato va utilizzato in gravidanza solo dopo un’accurata valutazione del rapporto rischi/benefici. Simvastatina La simvastatina è controindicata durante la gravidanza. La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata determinata. Il trattamento della madre con simvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questi motivi, la simvastatina non deve essere usata da donne in gravidanza, che intendono iniziare una gravidanza o per cui si sospetta una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando sia stato determinato che la donna non è incinta. Allattamento Non è noto se il fenofibrato, la simvastatina e/o i loro metaboliti siano escreti del latte materno. Pertanto, Cholib è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Negli animali sono stati osservati effetti reversibili sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità riferiti all’uso di Cholib.

Cholib Non è noto un antidoto specifico. In caso di sospetto di sovradosaggio, occorre fornire un trattamento sintomatico e misure di supporto appropriate. Fenofibrato Sono stati segnalati solo casi aneddotici di sovradosaggio di fenofibrato. Nella maggior parte dei casi non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio. Il fenofibrato non può essere eliminato con l’emodialisi. Simvastatina Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio di simvastatina; la dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ripresi senza conseguenze. Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In tal caso, occorre adottare misure sintomatiche e di supporto.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse da farmaco segnalate più comunemente durante la terapia con Cholib sono creatinina ematica aumentata, infezione delle vie respiratorie superiori, conta piastrinica aumentata, gastroenterite e alanina amminotransferasi aumentata. Tabella delle reazioni avverse Durante quattro studi clinici in doppio cieco della durata di 24 settimane, 1.237 pazienti sono stati trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina. In un’analisi raggruppata di questi quattro studi, il tasso di interruzione della terapia dovuta a reazioni avverse emergenti dal trattamento è stato del 5,0% (51 soggetti su 1012) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/20 mg al giorno e dell’1,8% (4 soggetti su 225) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/40 mg al giorno. Le reazioni avverse emergenti dal trattamento segnalate in pazienti trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina sono riportate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse di Cholib sono compatibili con quelle note per i suoi due principi attivi: fenofibrato e simvastatina. Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con la somministrazione concomitante di fenofibrato e simvastatina (Cholib)

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