Calciparina soluzione iniettabile per uso sottocutaneo in siringa preriempita. – 12.500 ui/0,5 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo in siringa preriempita 10 siringhe preriempite

a) CALCIPARINA 5.000 U.I. 0,2 ml soluzione iniettabile si presenta come 1 siringa preriempita contenente 5.000 U.I. di eparina calcica (purificata da EDTA) in soluzione da 5.000 U.I./0,2 ml. 1 ml di soluzione contiene: principio attivo: eparina calcica 25.000 U.I. b) CALCIPARINA 12.500 U.I 0,5 ml soluzione iniettabile si presenta come 1 siringa preriempita contenente 12.500 U.I. di eparina calcica (purificata da EDTA) in soluzione da 12.500 U.I./0,5 ml. 1 ml di soluzione contiene: principio attivo: eparina calcica: 25.000 U.I. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

CALCIPARINA 5.000 U.I./0,2 ml soluzione iniettabile Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 0,2 ml CALCIPARINA 12.500 U.I./0,5 ml soluzione iniettabile Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 0,5 ml

- Profilassi del tromboembolismo arterioso e venoso - Profilassi della trombosi murale in seguito ad infarto del miocardio - Trattamento del tromboembolismo arterioso e venoso

L'eparina calcica non deve essere usata in pazienti: • con accertata ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • con grave trombocitopenia o disturbi accompagnati da diatesi emorragica, • con patologie epatiche, renali o pancreatiche gravi, • nei quali i test di coagulazione non possano essere condotti ad appropriati intervalli (esclusivamente per i dosaggi terapeutici), • con coagulazione intravasale disseminata (CID) attribuibile a trombocitopenia indotta da eparina; • con accidenti cerebrovascolari emorragici; • con lesioni organiche a rischio di sanguinamento, quali ulcere gastriche e/o intestinali, emorragia cerebrale, aneurisma, neoplasia cerebrale, • con trauma o interventi chirurgici al sistema nervoso centrale, agli occhi o alle orecchie; • con retinopatia o emorragia del corpo vitreo; • con endocardite infettiva. L’anestesia loco-regionale per procedure di chirurgia elettiva è controindicata nei pazienti che ricevono eparina a dosi anticoagulanti. In presenza di lesioni organiche ad elevato rischio di sanguinamento l’uso di eparina andrà valutato nello specifico contesto clinico considerando il rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Posologia Profilassi del tromboembolismo arterioso e venoso • Profilassi perioperatoria Dose iniziale di 5.000 UI per via sottocutanea 2 h prima dell’intervento seguita da 5.000 UI ogni 8-12 ore per almeno 7 giorni o fino a quando il paziente non riprende la deambulazione. • Profilassi in pazienti non chirurgici La stessa dose si utilizza in caso di profilassi in pazienti non chirurgici ad alto rischio. La scelta di somministrazione ogni 8 o 12 ore deve tenere in considerazione il rischio tromboembolico ed il rischio di sanguinamento del singolo paziente. • Profilassi della trombosi murale dopo infarto del miocardio 12.500U ogni 12h per via sottocutanea per almeno 10 giorni. Monitoraggio: Non è richiesto un monitoraggio di routine. Trattamento del tromboembolismo arterioso e venoso, Iniezione intermittente sottocutanea: dose iniziale di 333 U.I/kg seguita da 250 UI/Kg ogni 12 h (range 10.000 UI-20.000 UI) o 8000-10000 UI ogni 8 h. Monitoraggio: Quando si somministra eparina calcica a dose anticoagulante, il dosaggio deve essere determinato sulla base di test della coagulazione. Il test più comunemente usato è il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). L’aPTT dei pazienti in trattamento deve essere mantenuto ad un valore pari a 1.5-2.5 volte i valori normali. Si raccomanda un monitoraggio regolare dei valori di aPTT, possibilmente su base giornaliera. Se i test di coagulazione sono al di sopra dell’intervallo terapeutico o se si verificano emorragie, la dose deve essere ridotta o, se del caso, l’eparina deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Profilassi del tromboembolismo arterioso e venoso Non sono disponibili raccomandazioni circa la posologia. Trattamento del tromboembolismo arterioso e venoso Dose di mantenimento: 250 UI/kg ogni 12 ore per via sottocutanea. Monitoraggio: Quando si somministra eparina calcica a dose anticoagulante, il dosaggio deve essere aggiustato sulla base dei valori di aPTT. I bambini più piccoli possono richiedere dosaggi e velocità di infusione più elevati per ottenere livelli di anticoagulazione e prolungamenti del aPTT uguali a quelli di bambini di età maggiore. Anziani Possono essere necessari dosaggi più bassi, a causa di un aumentato rischio di sanguinamento. Monitoraggio: Quando si somministra eparina calcica a dose anticoagulante, le dosi devono essere adeguate in accordo ai valori di aPTT. Modo di somministrazione Mediante iniezione per via sottocutanea. Poiché gli effetti di eparina calcica sono a breve termine, la somministrazione mediante infusione endovenosa o iniezione sottocutanea è da preferirsi rispetto all’iniezione endovenosa intermittente.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Si deve prestare particolare attenzione nei seguenti casi: • sospette neoplasie con tendenza all’emorragia; • alcolismo cronico; • pazienti anziani: può essere necessaria una riduzione della dose, particolarmente nelle donne che sono a maggior rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.2) • pazienti con anamnesi di reazioni da ipersensibilità all’eparina a basso peso molecolare; • pazienti a rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.3). Le emorragie possono verificarsi in qualunque distretto dell’organismo. Un inspiegabile calo dell’ematocrito, una caduta della pressione arteriosa, o qualsiasi altro segno o sintomo non attribuibile ad altre cause deve far sospettare un evento emorragico. L’eparina sodica deve essere usata con estrema cautela in patologie nelle quali vi sia rischio di emorragie. Alcune di tali condizioni sono: Cardiovascolari: • endocardite batterica sub-acuta, • ipertensione non controllata dalla terapia anti-ipertensiva. Ematologiche: • sindromi emofiliche o carenza di fattori della coagulazione, • trombocitopenia, • trombocitopatie, • alcune porpore vascolari emorragiche (tipo malattia di Rendu-Osler). Gastrointestinali: • ulcera peptica, • esofagiti o gastriti erosive, • malattia infiammatoria intestinale in fase attiva, • drenaggio continuo dello stomaco o del piccolo intestino.Chirurgiche: durante e immediatamente dopo: • rachicentesi o anestesia spinale o • interventi chirurgici maggiori a carico del cervello, della colonna vertebrale o dell'occhio. Epatiche: • malattie epatiche con alterazioni dei parametri della coagulazione e/o varici esofagee o gastropatia da ipertensione portale a rischio emorragico elevato. Altre: • minaccia d’aborto, • durante il ciclo mestruale, • periodo post-parto, • trattamento concomitante con farmaci fibrinolitici o anticoagulanti orali, con farmaci inibitori dell’aggregazione piastrinica, con farmaci antinfiammatori non-steroidei e/o antagonisti del recettore della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.5); In ogni caso di emorragia minore la terapia eparinica andrà interrotta ed in caso di emorragia maggiore l’eparina ancora in circolo andrà neutralizzata mediante somministrazione di protamina (vedere paragrafo 4.9). Occorre fare attenzione ed evitare il rischio di lesioni in pazienti sottoposti a terapia con eparina. Iperpotassiemia L’eparina può sopprimere la secrezione surrenale di aldosterone, causando iperpotassiemia. Fattori di rischio sono rappresentati dal diabete mellito, dall’insufficienza renale cronica, da una preesistente acidosi metabolica, da elevati livelli di potassio prima del trattamento, da una terapia concomitante con farmaci che aumentano i livelli plasmatici di potassio e dall’uso di eparina a lungo termine (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti a rischio, i livelli plasmatici di potassio devono essere misurati prima di iniziare la terapia con eparina e ad intervalli regolari durante il trattamento, in particolare se la terapia viene somministrata per più di 7 giorni. Test di coagulazione Quando si somministra eparina a dosi anticoagulanti, il dosaggio deve essere regolato effettuando frequenti test di coagulazione. Se i risultati dei test di coagulazione sono al di sopra dell'intervallo terapeutico o se si verificano emorragie, la dose deve essere ridotta o, se del caso, l'eparina deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.2). Data l'azione transitoria della eparina, le prove di emocoagulazione torneranno entro i limiti di norma nel giro di poche ore. Trombocitopenia da eparina (HIT) La trombocitopenia e' una complicazione nota della terapia con eparina calcica e puo' comparire da 4 a 10 giorni dopo l'inizio del trattamento, ma anche prima in caso di precedente HIT. Nel 10 - 20% dei pazienti puo' comparire una lieve trombocitopenia (conta piastrinica maggiore di 100.000/mm³), che puo' restare stabile o regredire, anche se la somministrazione di eparina viene proseguita. In alcuni casi invece (dallo 0,3 al 3% dei casi) si puo' determinare una forma piu' grave (trombocitopenia da eparina di II tipo), immunomediata, caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4. In questi pazienti si possono sviluppare nuovi trombi associati con trombocitopenia (HITT), derivanti dall'irreversibile aggregazione di piastrine indotta dall'eparina, la cosiddetta "sindrome del trombo bianco". Tale processo puo' portare a gravi complicazioni tromboemboliche come necrosi cutanea, cancrena delle estremita' che puo' rendere in alcuni casi necessaria l'amputazione, infarto miocardico, embolia polmonare, ictus e a volte morte. Percio', la somministrazione di eparina calcica deve essere interrotta oltre che per comparsa di piastrinopenia, anche se il paziente sviluppa una nuova trombosi o un peggioramento di una trombosi precedente. La prosecuzione della terapia anticoagulante, per la trombosi per la quale era stato iniziato il trattamento in corso, per un suo peggioramento o per la comparsa di un nuovo fenomeno trombotico, deve essere intrapresa, dopo sospensione dell'eparina, con un anticoagualante alternativo. In questi casi l'impiego di eparine a basso peso molecolare è rischioso per la possibile cross reattivita', così come l’immediata introduzione della terapia anticoagulante orale (descritti casi di peggioramento della trombosi). Quindi una trombocitopenia di qualunque natura deve essere attentamente monitorata. Se la conta piastrinica scende al di sotto di 100.000/mm³, o se si verifica trombosi ricorrente, l'eparina calcica deve essere sospesa immediatamente. La conta piastrinica deve essere effettuata nei pazienti che ricevono un trattamento con eparina per più di 5 giorni e il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di trombocitopenia. La HIT o la HITT possono manifestarsi fino a diverse settimane dopo l’interruzione della terapia; pertanto i pazienti che manifestano trombocitopenia o trombosi dopo l’interruzione del trattamento devono essere valutati per il manifestarsi di HIT o HITT. Nel caso in cui queste condizioni siano sospette o confermate interrompere la terapia ed utilizzare un trattamento anticoagulante alternativo. Non riprendere il trattamento, particolarmente entro 3 - 6 mesi dalla diagnosi e fintanto che il paziente risulti positivo ad anticorpi anti-HIT. Diminuita sensibilita' all'eparina: Una diminuita sensibilita' all'eparina calcica si puo' verificare nella febbre, trombosi, tromboflebite, infezioni con tendenza trombotica, stati infiammatori, a volte in corso di infarto del miocardio, cancro, carenza di antitrombina III congenita o acquisita e nei pazienti post-chirurgici. L’eparina non deve essere somministrata per via intramuscolare, a causa del rischio di ematomi (vedere paragrafo 4.8). A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, deve essere prestata particolare attenzione in caso di concomitante somministrazione di farmaci per via intramuscolare. Anestesia spinale o peridurale Nei pazienti sottoposti ad anestesia spinale o peridurale, ad analgesia epidurale o a puntura lombare, la profilassi con eparina non frazionata puo' essere molto raramente associata con ematomi spinali o epidurali che possono portare a paralisi di durata prolungata o permanente. Il rischio e' aumentato dall'uso di cateteri peridurali a permanenza per infusione continua, dall'assunzione concomitante di farmaci che influenzano l'emostasi come gli antinfiammatori non steroidei (FANS), gli inibitori dell'aggregazione piastrinica o gli anticoagulanti, da punture spinali traumatiche o ripetute, dalla presenza di un sottostante disturbo della emostasi e dalla eta' avanzata. La presenza di uno o piu' di questi fattori di rischio dovra' essere attentamente valutata prima di procedere a questo tipo di anestesia/analgesia, in corso di profilassi con eparina non frazionata. Di regola l'inserimento del catetere spinale deve essere effettuato dopo almeno 12 ore dall'ultima somministrazione profilattica di eparina non frazionata.Le dosi successive non devono essere somministrate prima che siano trascorse almeno 4 ore dall'inserimento o dalla rimozione del catetere, ovvero ulteriormente ritardate o non somministrate nel caso di aspirato emorragico durante il posizionamento iniziale dell'ago spinale o epidurale. La rimozione di un catetere epidurale "a permanenza" deve essere fatta alla massima distanza possibile (12 ore circa) dalla ultima dose profilattica di eparina eseguita in corso di anestesia. Qualora si decida di somministrare eparina non frazionata prima o dopo di un'anestesia peridurale o spinale, si deve prestare estrema attenzione e praticare un frequente monitoraggio per individuare segni e sintomi di alterazioni neurologiche come: dolore lombare, deficit sensoriale e motorio (intorpidimento e debolezza degli arti inferiori), alterazioni della funzione vescicale o intestinale. Il personale infermieristico deve essere istruito ad individuare questi segni e sintomi. I pazienti devono essere istruiti ad informare immediatamente il personale medico o infermieristico se si verifica uno qualsiasi dei suddetti sintomi. Se si sospettano segni o sintomi di ematoma epidurale o spinale, deve essere formulata una diagnosi immediata ed iniziato un trattamento che comprenda la decompressione del midollo spinale. Non è strettamente necessario, come nella terapia con dicumarolo, monitorare la terapia eparinica con esami di laboratorio; ad ogni modo, per il controllo, basta determinare il tempo di coagulazione in provetta (Lee White) e non occorre la determinazione della protrombinemia. Dati limitati riferiti a singoli casi clinici hanno evidenziato una possibile associazione tra l’utilizzo di eparina e l’alterazione dei test di funzionalità tiroidea (es. falsi livelli elevati di T3 e T4). Data l’origine animale dell'eparina, nei pazienti con precedenti anamnestici di reazioni allergiche è consigliabile saggiare la reattività del soggetto iniettando una dose-test di 1.000 unità di eparina.

Anticoagulanti orali L'eparina calcica a dosaggio anticoagulante puo' prolungare lievemente il tempo di protrombina (incremento di circa 0,5 dell'INR). Bisogna considerare questo aspetto nella valutazione di tale parametro, soprattutto quando si procede ad embricazione della terapia eparinica con quella anticoagulante orale. Si raccomanda grande attenzione clinico-laboratoristica (valutazione frequente di PT e aPTT) in caso di uso combinato di eparina non frazionata a dosi anticoagulanti con questi farmaci. Antiaggreganti piastrinici, fibrinolitici ed altri medicinali associati a rischio di sanguinamento L’ acido acetilsalicilico, i farmaci antinfiamatori non steroidei (fenilbutazone, ibuprofene, indometacina, ketorolac, diclofenac), i farmaci con effetto antiaggregante piastrinico (ticlopidina, clopidogrel, sulfinpirazone), le cefalosporine (cefaclor, cefixime, ceftriaxone, cefamandolo, cefoperazone) il destrano, il dipiridamolo, l’idrossiclorochina, i farmaci fibrinolitici (streptochinasi, urochinasi, alteplase), i derivati cumarinici, gli antagonisti del recettore per la glicoproteina IIb/IIIa (eptifibatide, abciximab), l’ epoprostenolo o altri farmaci che interferiscono con l’aggregazione piastrinica (principale difesa emostatica del paziente eparinizzato) possono indurre sanguinamento e devono essere utilizzati con molta cautela nei pazienti trattati con eparina, soprattutto se a dosi anticoagulanti. Nitroglicerina per via endovenosa La somministrazione endovenosa di nitroglicerina può provocare un’attenuazione significativa dell’effetto dell’eparina (riduzione del tempo di tromboplastina parziale aPTT). In seguito alla sospensione della somministrazione di nitroglicerina, può verificarsi un aumento improvviso dell’aPTT. Nei pazienti sottoposti ad infusione concomitante di nitroglicerina sono richiesti uno stretto monitoraggio dell’aPTT e l’aggiustamento della dose di eparina. Farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio È richiesto un monitoraggio medico particolarmente attento in caso di uso concomitante di farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio quali ACE-inibitori, sartani, diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio, beta-bloccanti (vedere paragrafo 4.4). Altre interazioni Digitale, tetracicline, nicotina, glucocorticoidi, penicilline, fenotiazine, antistaminici possono parzialmente ridurre l’azione anticoagulante dell’eparina. Test di funzionalità tiroidea Durante la terapia con eparina, i test di funzionalità tiroidea possono risultare alterati (ad es. falsi livelli elevati di T3 e T4) (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza L’eparina non attraversa la barriera placentare. Non vi sono state segnalazioni che colleghino la somministrazione di eparina durante la gravidanza a malformazioni. Ciononostante, l’innocuità di impiego in gravidanza non è stata completamente stabilita. In mancanza di dati sicuri, la decisione di usare eparina in gravidanza deve essere presa dopo una attenta valutazione del rapporto rischio beneficio nelle singole circostanze. Allattamento L’eparina non è escreta nel latte materno. Fertilità Non ci sono dati disponibili relativi all’effetto di eparina sulla fertilità umana.

Sintomi di sovradosaggio Sanguinamento, principalmente dalla cute e dalle mucose, dalle ferite, dal tratto gastrointestinale o genitourinario (epistassi, ematuria, melena, ematomi, petecchie). Un calo della pressione sanguigna o una riduzione dell’ematocrito possono essere segni di un’emorragia occulta. Terapia del sovradosaggio Sanguinamento minore Interruzione della terapia con eparina. Emorragia grave La protamina serve per la rapida neutralizzazione dell’attività dell’eparina, in caso di sanguinamento significativo. La quantità richiesta dipende dal tasso ematico di eparina somministrata e dal tempo intercorso dall’iniezione. 1 mg e.v. neutralizza 100 UI di eparina presenti nel paziente. La dose di protamina che si deve somministrare per neutralizzare un bolo eparinico si riduce in proporzione al tempo trascorso dalla somministrazione del bolo (subito dopo il bolo il 100% della dose, dopo 30 minuti il 50%). La dose di protamina da somministrare in caso di infusione continua di eparina è quella utile per neutralizzare le UI di eparina infuse nelle ultime 4 ore. .La somministrazione di protamina deve essere effettuata mediante infusione endovenosa lenta; non deve essere superata la dose di 50 mg in 10 minuti.

Riassunto del profilo di sicurezza Non è stata finora dimostrata alcuna specifica tossicità dell’eparina. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate durante gli studi clinici o l’esperienza successiva alla commercializzazione sono riportate nell’elenco sottostante, suddivise per SOC (Classificazione Sistemico-Organica) secondo MedDRA e frequenze. La frequenza delle reazioni avverse è classificata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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