Bydureon 2 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato in penna preriempita – 2 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato uso sottocutaneo cartuccia vetro in penna preriempita 0,85 ml (2,35 mg/ml) 4 penne preriempite

Ogni penna preriempita rilascia una dose di 2 mg di exenatide in 0,85 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere: poly (D,L-lactide-co-glicolide), saccarosio. Solvente: Trigliceridi a catena media.

Bydureon è indicato in pazienti adulti, adolescenti e bambini dai 10 anni di età in su, con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti inclusa insulina basale, quando la terapia in uso, insieme alla dieta e all’esercizio fisico, non fornisce un adeguato controllo glicemico. Per i risultati degli studi relativi alle associazioni, effetti sul controllo glicemico ed eventi cardiovascolari, e sulle popolazioni esaminate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia La dose raccomandata è 2 mg di exenatide una volta a settimana. I pazienti che passano da exenatide a rilascio immediato (Byetta) a exenatide a rilascio prolungato (Bydureon o Bydureon BCise) possono manifestare degli aumenti transitori delle concentrazioni di glucosio nel sangue che generalmente migliorano entro le prime quattro settimane dopo l’inizio della terapia. I pazienti che passano ai medicinali a base di exenatide a rilascio prolungato (Bydureon o Bydureon BCise) possono farlo, senza alcun effetto atteso rilevante sulle concentrazioni di glucosio nel sangue. Quando exenatide a rilascio prolungato viene aggiunto alla terapia in atto con metformina e/o un tiazolidindione, la dose in corso di metformina e/o tiazolidindione può essere mantenuta. Quando è aggiunto alla terapia con una sulfanilurea, una riduzione della dose della sulfanilurea deve essere presa in considerazione per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). La terapia di associazione con il tiazolidinedione è stata studiata solo in pazienti adulti. Exenatide a rilascio prolungato deve essere somministrato una volta a settimana, lo stesso giorno di ogni settimana. Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato se necessario purché l’ultima dose sia stata somministrata almeno tre giorni prima. Exenatide a rilascio prolungato può essere somministrato in qualsiasi momento del giorno, indipendentemente dai pasti. Se una dose viene dimenticata, deve essere somministrata non appena possibile, a condizione che la dose successiva sia regolarmente programmata entro 3 giorni o più. Successivamente, i pazienti possono riprendere il loro consueto programma di dosaggio una volta alla settimana. Se una dose viene dimenticata e la successiva dose regolarmente programmata è prevista 1 o 2 giorni dopo, il paziente non deve somministrare la dose dimenticata, ma deve invece riprendere exenatide a rilascio prolungato nel successivo giorno di somministrazione regolarmente programmato. L’uso di questo medicinale non richiede un automonitoraggio aggiuntivo dei livelli di glicemia. L’automonitoraggio della glicemia è necessario per correggere la dose di sulfonilurea o di insulina, in particolare quando si inizia il trattamento con exenatide a rilascio prolungato e l’insulina viene ridotta. Si raccomanda un approccio graduale per la riduzione della dose di insulina. Se, dopo l’interruzione di exenatide a rilascio prolungato, viene iniziato un differente trattamento ipoglicemizzante, è necessario fare attenzione al rilascio prolungato del medicinale (vedere paragrafo 5.2). Popolazioni speciali Anziani Non sono richiesti aggiustamenti della dose in base all’età. Tuttavia, poiché la funzionalità renale generalmente diminuisce con l’età, la funzione renale del paziente deve essere presa in considerazione (vedere Danno renale) (vedere paragrafo 5.2). Danno renale Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con danno renale lieve o moderato. Exenatide a rilascio prolungato non è raccomandato nei pazienti con malattia renale in stadio terminale o con danno renale severo (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] <30 mL/min) (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Non sono richiesti aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli adolescenti e i bambini dai 10 anni di età in su. Non sono disponibili dati per i bambini di età inferiore ai 10 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Modo di somministrazione Uso sottocutaneo. Exenatide a rilascio prolungato è adatto all’autosomministrazione da parte del paziente. Ogni penna può essere usata da una sola persona ed è monouso. Prima di iniziare il trattamento con exenatide a rilascio prolungato, si raccomanda fortemente che i pazienti e il personale di assistenza non sanitario vengano istruiti da un operatore sanitario. Le “Istruzioni per l’utilizzatore” allegate alla confezione devono essere seguite attentamente. Ogni dose deve essere somministrata mediante iniezione sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte alta posteriore delle braccia immediatamente dopo che il medicinale è stato completamente miscelato. Quando è usato in associazione ad insulina, exenatide a rilascio prolungato ed insulina devono essere somministrati in due iniezioni separate. Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6 e le “Istruzioni per l’utilizzatore”.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Prima dell’uso, le penne possono essere tenute fino a 4 settimane ad una temperatura inferiore a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Le penne devono essere conservate in posizione orizzontale.

Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Exenatide a rilascio prolungato non è un sostituto dell’insulina. È stata segnalata l’insorgenza di chetoacidosi diabetica in pazienti insulino-dipendenti a seguito di rapida interruzione o di riduzione della dose di insulina (vedere paragrafo 4.2). Exenatide a rilascio prolungato non deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa o intramuscolare. Danno renale Nei pazienti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi, dosi singole di exenatide a rilascio immediato hanno causato un aumento della frequenza e della severità delle reazioni avverse gastrointestinali; pertanto, le formulazioni di exenatide a rilascio prolungato non sono raccomandate nei pazienti con malattia renale in fase terminale o con danno renale severo (GFR <30 mL/min). Con exenatide ci sono stati casi non comuni di alterazione della funzione renale, incluso aumento della creatininemia, danno renale, peggioramento dell’insufficienza renale cronica e insufficienza renale acuta, che talvolta hanno richiesto l'emodialisi. Alcuni di questi eventi si sono verificati in pazienti che presentavano eventi in grado di alterare lo stato di idratazione, inclusi nausea, vomito e/o diarrea e/o che erano in trattamento con medicinali noti per alterare lo stato di idratazione/la funzione renale. I medicinali assunti contemporaneamente includevano gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, gli antagonisti dell’angiotensina II, farmaci antinfiammatori non steroidei e diuretici. La reversibilità dell’alterazione della funzione renale è stata osservata con un trattamento di supporto e con l’interruzione dell’assunzione di medicinali potenzialmente responsabili di questi eventi, incluso exenatide. Patologia gastrointestinale severa Exenatide a rilascio prolungato non è stato studiato in pazienti con patologia gastrointestinale severa, inclusa la gastroparesi. Il suo uso è comunemente associato a reazioni avverse a livello gastrointestinale, comprendenti nausea, vomito e diarrea. Pertanto, l’uso di questo medicinale non è raccomandato nei pazienti con patologie gastrointestinali severe. Pancreatite acuta L'uso di agonisti del recettore del peptide 1 glucagone-simile (Glucagon-like peptide 1 GLP-1) è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Negli studi clinici su Bydureon BCise, la pancreatite acuta si è verificata nello 0,4% dei pazienti. Sono stati riportati spontaneamente casi di pancreatite acuta con exenatide a rilascio prolungato. La risoluzione della pancreatite è stata osservata con un trattamento di supporto, ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o morte. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta: forte e persistente dolore addominale. Se esiste il sospetto di pancreatite, l’uso di questo medicinale deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento non deve essere ripreso. Si deve esercitare cautela nei pazienti con storia di pancreatite. Medicinali usati contemporaneamente L’uso di formulazioni di exenatide a rilascio prolungato in associazione a derivati della D-fenilalanina (meglitinidi), inibitori dell’alfa-glucosidasi, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 o altri agonisti del recettore del GLP-1 non è stato studiato. L’uso di una formulazione di exenatide a rilascio prolungato in associazione ad exenatide a rilascio immediato non è stato studiato e non è raccomandato. Mancanza di efficacia dovuta agli anticorpi anti-farmaco (ADA) nei pazienti pediatrici I pazienti pediatrici sono probabilmente più inclini a sviluppare titoli elevati di ADA rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con un titolo di anticorpi più alto possono avere una risposta di HbA_1c attenuata. Non sono disponibili test commerciali di anticorpi anti-farmaco, ma se il controllo glicemico mirato non viene raggiunto nonostante la compliance del paziente confermata, indipendentemente dal motivo della mancanza di efficacia, i medici dovrebbero considerare una terapia antidiabetica alternativa. Interazioni con warfarin Durante l’uso contemporaneo di warfarin ed exenatide sono stati riportati spontaneamente casi di aumentato Rapporto Normalizzato Internazionale (International Normalised Ratio, INR), talvolta associati a sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Ipoglicemia Quando negli studi clinici exenatide a rilascio prolungato è stato usato in associazione ad una sulfanilurea, il rischio di ipoglicemia è aumentato. Inoltre, negli studi clinici, i pazienti con lieve danno renale, sottoposti al trattamento in associazione ad una sulfanilurea, hanno avuto un aumento dell’incidenza dell’ipoglicemia rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato all’uso di una sulfanilurea, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose della sulfanilurea. Rapida perdita di peso In pazienti trattati con exenatide è stata osservata una rapida perdita di peso >1,5 kg a settimana. Una perdita di peso di questa entità può avere conseguenze dannose. Pazienti con rapida perdita di peso devono essere monitorati per i segni e sintomi di colelitiasi. Interruzione del trattamento Dopo l’interruzione, l’effetto di exenatide a rilascio prolungato può continuare dal momento che i livelli plasmatici di exenatide diminuiscono nell’arco di 10 settimane. La scelta di altri medicinali e la scelta della dose devono essere valutate di conseguenza, poiché le reazioni avverse possono continuare e l’efficacia può persistere, almeno in parte, fino a quando i livelli di exenatide non diminuiscono.

Sulfaniluree La dose di una sulfanilurea potrebbe richiedere un aggiustamento dovuto all’aumentato rischio di ipoglicemia associata alla terapia con sulfanilurea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Svuotamento gastrico I risultati di uno studio che usa paracetamolo come marcatore dello svuotamento gastrico suggeriscono che l’effetto di exenatide a rilascio prolungato sul rallentamento dello svuotamento gastrico sia minore e non si prevede che determini delle riduzioni clinicamente significative della velocità e del grado dell’assorbimento dei medicinali orali somministrati contemporaneamente. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose per i medicinali sensibili al ritardato svuotamento gastrico. Quando, dopo 14 settimane di terapia con exenatide a rilascio prolungato, sono stati somministrati 1000 mg di paracetamolo in compresse, indipendentemente dai pasti, non sono state osservate variazioni significative dell’area sotto la curva (Area Under the Curve, AUC) del paracetamolo rispetto al periodo di controllo. La concentrazione ematica di picco (C_max) del paracetamolo è diminuita del 16% (a digiuno) e del 5% (a stomaco pieno) e il tempo per raggiungere la C _max (t_max) è aumentato da circa 1 ora nel periodo di controllo a 1,4 ore (a digiuno) e 1,3 ore (a stomaco pieno). I seguenti studi di interazione sono stati condotti usando 10 microgrammi di exenatide a rilascio immediato ma non con formulazioni di exenatide a rilascio prolungato: Warfarin Quando warfarin è stato somministrato 35 minuti dopo exenatide a rilascio immediato, è stato osservato un ritardo del t_max di circa 2 ore. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla C_max o l’AUC. È stato riportato spontaneamente un aumentato valore dell’INR durante l’uso concomitante di warfarin e exenatide a rilascio prolungato. L’INR deve essere controllato all’inizio della terapia di exenatide a rilascio prolungato nei pazienti in trattamento con warfarin e/o derivati cumarinici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Inibitori della Idrossi metil glutaril coenzima A (HMG CoA) reduttasi L’AUC e la C_max di lovastatina sono state diminuite rispettivamente di circa il 40% e 28%, e il t_max è stato ritardato di circa 4 ore quando exenatide a rilascio immediato è stato somministrato in associazione ad una singola dose di lovastatina (40 mg) rispetto a lovastatina somministrata da sola. Negli studi clinici a 30 settimane, controllati con placebo, con exenatide a rilascio immediato, l’uso concomitante di exenatide con inibitori della HMG CoA reduttasi non è stato associato ad una corrispondente variazione del profilo lipidico (vedere paragrafo 5.1). Non è richiesto un aggiustamento predeterminato della dose; tuttavia, i profili lipidici devono essere monitorati in maniera appropriata. Digossina e lisinopril In studi di interazione dell’effetto di exenatide a rilascio immediato sulla digossina e sul lisinopril non sono stati osservati effetti clinici rilevanti sulla C_max o sull’AUC; tuttavia, è stato osservato un ritardo del t_max di circa 2 ore. Etinilestradiolo e levonorgestrel La somministrazione di un contraccettivo orale combinato (30 microgrammi di etinilestradiolo più 150 microgrammi di levonorgestrel) un'ora prima di exenatide a rilascio immediato non ha modificato l'AUC, la C_max o la C_min di etinilestradiolo o levonorgestrel. La somministrazione del contraccettivo orale combinato 35 minuti dopo exenatide non ha modificato l'AUC, ma ha determinato una riduzione del 45% della C_max di etinilestradiolo e una riduzione del 27-41% della C_max di levonorgestrel ed un ritardo di 2-4 ore del t_max dovuto allo svuotamento gastrico più lento. La riduzione della C_max è di limitata rilevanza clinica e non è necessario nessun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione con exenatide solo negli adulti.

Donne in età fertile A causa del lungo periodo di eliminazione di exenatide a rilascio prolungato, le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo durante il trattamento con exenatide a rilascio prolungato. Questo medicinale deve essere interrotto almeno 3 mesi prima della gravidanza pianificata. Gravidanza I dati relativi all’uso di exenatide a rilascio prolungato in donne in gravidanza non sono adeguati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato durante la gravidanza ed è raccomandato l’uso di insulina. Allattamento Non è noto se exenatide sia escreto nel latte materno. Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Non sono stati effettuati studi di fertilità sull’essere umano.

Gli effetti del sovradosaggio con exenatide (sulla base degli studi clinici con exenatide a rilascio immediato) includono nausea severa, vomito severo e rapida riduzione della glicemia. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda dei segni clinici e dei sintomi manifestati dal paziente.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti osservate durante gli studi clinici negli adulti si sono avute a livello gastrointestinale (principalmente nausea (8%) che tende a scomparire con un trattamento prolungato), mal di testa (4%) e reazioni al sito di iniezione, come prurito al sito di iniezione (3%) ed eritema al sito di iniezione (2%). In aggiunta, l'ipoglicemia con una sulfonilurea si è verificata molto comunemente (vedere di seguito la descrizione delle reazioni avverse). La maggior parte delle reazioni avverse sono state di intensità da lieve a moderata. Elenco tabellare delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverse di Bydureon BCise identificate da studi clinici negli adulti sono riassunte di seguito nella Tabella 1. Il set di dati di studi clinici riuniti per Bydureon BCise comprende due studi controllati verso comparatore di fase 3 della durata da 6 a 12 mesi negli adulti. Le fasi di follow-up e di estensione degli studi sono incluse nel pool. Le terapie di base includevano la dieta e l'esercizio fisico da soli o con metformina, una sulfonilurea, un tiazolidindione o una combinazione di medicinali ipoglicemizzanti orali. Reazioni avverse che sono state osservate con exenatide a rilascio prolungato ma non in studi clinici con Bydureon BCise sono incluse anche nella Tabella 1. Negli studi clinici di exenatide a rilascio prolungato, le terapie di base comprendevano dieta ed esercizio fisico, metformina, una sulfanilurea, un tiazolidindione un’associazione di medicinali ipoglicemizzanti orali o insulina basale. Le reazioni sono di seguito elencate secondo i termini stabiliti dal MedDRA sulla base della classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza assoluta. La frequenza è così definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Reazioni avverse di Bydureon BCise identificate dagli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee negli adulti

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