Buccolam soluzione per mucosa orale – 5 mg – soluzione per mucosa orale – per mucosa orale – siringa preriempita (polipropilene) – 1 ml 4 siringhe preriempite

BUCCOLAM 2,5 mg soluzione per mucosa orale Ogni siringa preriempita per somministrazione orale contiene 2,5 mg di midazolam (come cloridrato) in 0,5 ml di soluzione BUCCOLAM 5 mg soluzione per mucosa orale Ogni siringa preriempita per somministrazione orale contiene 5 mg di midazolam (come cloridrato) in 1 ml di soluzione BUCCOLAM 7,5 mg soluzione per mucosa orale Ogni siringa preriempita per somministrazione orale contiene 7,5 mg di midazolam (come cloridrato) in 1,5 ml di soluzione BUCCOLAM 10 mg soluzione per mucosa orale Ogni siringa preriempita per somministrazione orale contiene 10 mg di midazolam (come cloridrato) in 2 ml di soluzione Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH e la conversione di midazolam nel sale cloridrato) Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

Trattamento di crisi convulsive acute prolungate, in bambini e adolescenti (da 3 mesi a < 18 anni). BUCCOLAM deve essere usato solo da genitori/persone che prestano assistenza in pazienti che abbiano ricevuto una diagnosi di epilessia. Per i bambini di età compresa tra 3 e 6 mesi il trattamento deve essere eseguito in contesto ospedaliero, in cui sia possibile il monitoraggio e siano disponibili presidi per la rianimazione. Vedere paragrafo 4.2.

Ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Miastenia grave Grave insufficienza respiratoria Sindrome delle apnee notturne Grave alterazione della funzione epatica

Posologia Le dosi standard sono indicate di seguito:

Tenere la siringa per somministrazione orale nel tubo di plastica protettivo. Non refrigerare o congelare.

Insufficienza respiratoria In pazienti con insufficienza respiratoria cronica, il midazolam deve essere utilizzato con cautela, perché può deprimere ulteriormente la respirazione. Pazienti pediatrici da 3 a 6 mesi di età Dato il più elevato rapporto metabolita/farmaco progenitore nei bambini più piccoli, non è possibile escludere una depressione respiratoria ritardata, in conseguenza delle alte concentrazioni di metaboliti attivi, nella fascia di età da 3 a 6 mesi. Pertanto, nella fascia di età da 3 a 6 mesi, l’uso di BUCCOLAM deve avvenire sotto la supervisione di un operatore sanitario, in un contesto in cui siano disponibili presidi per la rianimazione, la funzione respiratoria possa essere monitorata e siano disponibili apparecchiature per la respirazione assistita, se necessario. Alterata eliminazione di midazolam Il midazolam deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza renale cronica e alterazione della funzione epatica o cardiaca. È possibile un accumulo di midazolam nei pazienti con insufficienza renale cronica o alterazione della funzione epatica, mentre nei pazienti con alterazione della funzione cardiaca può verificarsi una ridotta clearance di midazolam. Uso concomitante con altre benzodiazepine I pazienti debilitati sono più soggetti agli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) delle benzodiazepine e, pertanto, possono essere richieste dosi inferiori. Anamnesi positiva per abuso di alcol o di stupefacenti L’uso di midazolam deve essere evitato in pazienti con anamnesi positiva per abuso di alcol o di stupefacenti. Amnesia Il midazolam può causare amnesia anterograda.

Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, successivamente, gli effetti del midazolam e richiedono pertanto un opportuno aggiustamento della dose. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più marcate per midazolam orale, rispetto a midazolam per mucosa orale o per via parenterale, poiché gli enzimi del CYP3A4 sono presenti anche nel tratto gastrointestinale superiore. Dopo somministrazione per mucosa orale viene interessata solo la clearance sistemica. Dopo una singola dose di midazolam per mucosa orale, la conseguenza sull’effetto clinico massimo dovuta all’inibizione del CYP3A4 sarà di minore entità, mentre la durata dell’effetto può essere prolungata. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei parametri vitali durante l’uso di midazolam con un CYP3A4 inibitore, anche dopo una singola dose. Anestetici e analgesici narcotici Il fentanil può ridurre la clearance di midazolam. Antiepilettici La somministrazione concomitante con midazolam può causare un aumento della sedazione o della depressione respiratoria o cardiovascolare. Il midazolam può interagire con altri medicinali metabolizzati per via epatica, ad es. fenitoina, causando un potenziamento. Calcio-antagonisti È stato dimostrato che diltiazem e verapamil riducono la clearance di midazolam e di altre benzodiazepine e possono potenziarne l’azione. Medicinali antiulcera È stato dimostrato che cimetidina, ranitidina e omeprazolo riducono la clearance di midazolam e di altre benzodiazepine e possono potenziarne l’azione. Xantine Il metabolismo di midazolam e di altre benzodiazepine è accelerato dalle xantine. Medicinali dopaminergici Il midazolam può causare inibizione della levodopa. Miorilassanti Ad es. baclofene. Il midazolam può causare un potenziamento dei miorilassanti, con un aumento degli effetti depressivi sul SNC. Nabilone La somministrazione concomitante con midazolam può causare un aumento della sedazione o della depressione respiratoria e cardiovascolare. Medicinali che inibiscono il CYP3A4 È probabile che le interazioni farmacologiche in seguito alla somministrazione per mucosa orale di midazolam siano simili a quelle osservate dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa, piuttosto che per via orale. Cibo Il succo di pompelmo riduce la clearance di midazolam e ne potenzia l’azione. Antifungini azolici Il ketoconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 5 volte, mentre l’emivita terminale è aumentata di circa 3 volte. Il voriconazolo ha aumentato l’esposizione di midazolam per via endovenosa di 3 volte, mentre la sua emivita di eliminazione è aumentata di circa 3 volte. Sia fluconazolo che itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2-3 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di 2,4 volte per itraconazolo e di 1,5 volte per fluconazolo. Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. Antibiotici macrolidi L’eritromicina ha prodotto un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6-2 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di midazolam di 1,5-1,8 volte. La claritromicina ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa fino a 2,5 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di 1,5-2 volte. Inibitori delle proteasi dell’HIV La co-somministrazione con inibitori delle proteasi (ad es. saquinavir e altri inibitori delle proteasi dell’HIV) può causare un grande aumento della concentrazione di midazolam. Con la somministrazione concomitante di lopinavir potenziato con ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, in associazione a un aumento simile dell’emivita terminale. Calcio-antagonisti Una dose singola di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa il 25%, mentre l’emivita terminale è stata prolungata del 43%. Vari medicinali L’atorvastatina ha evidenziato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, rispetto al gruppo di controllo. Medicinali che inducono il CYP3A4 Rifampicina La somministrazione di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa il 60%. L’emivita terminale è diminuita di circa il 50-60%. Fitoterapici L’erba di San Giovanni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di midazolam di circa il 20-40%, in associazione a una riduzione dell’emivita terminale di circa il 15-17%. L’effetto di induzione del CYP3A4 può variare a seconda dello specifico estratto di erba di San Giovanni. Interazioni farmacodinamiche farmaco-farmaco È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri medicinali sedativi/ipnotici e depressori del SNC, incluso l’alcol, produca un aumento della sedazione e della depressione respiratoria. Alcuni esempi sono derivati oppiacei (usati come analgesici, sedativi della tosse o trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine impiegate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidate, antidepressivi sedativi, antistaminici-H1 non recenti e medicinali antipertensivi ad azione centrale. L’alcol (inclusi medicinali contenenti alcol) può potenziare notevolmente l’effetto sedativo di midazolam. L’assunzione di alcol dovrebbe essere fortemente evitata in caso di somministrazione di midazolam (vedere paragrafo 4.4). Midazolam riduce la concentrazione minima alveolare (MAC) degli anestetici per inalazione. L’effetto degli inibitori del CYP3A4 può essere maggiore nei bambini piccoli, poiché parte della dose per mucosa orale viene probabilmente inghiottita e assorbita nel tratto gastrointestinale.

Gravidanza I dati relativi all’uso di midazolam in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti teratogeni di tossicità riproduttiva, ma è stata osservata fetotossicità nell’uomo, così come con altre benzodiazepine. Non sono disponibili dati relativi a gravidanze esposte per i primi due trimestri di gravidanza. È stato riferito che la somministrazione di dosi elevate di midazolam nell’ultimo trimestre di gravidanza, o durante il travaglio, produce reazioni avverse materne o fetali (rischio di aspirazione di liquidi e contenuto gastrico durante il travaglio per la madre, irregolarità della frequenza cardiaca fetale, ipotonia, scarsa suzione, ipotermia e depressione respiratoria nel neonato). Il midazolam può essere usato durante la gravidanza in caso di assoluta necessità. In caso di somministrazione di midazolam nel terzo trimestre di gravidanza, deve essere tenuto in considerazione il rischio per i neonati. Allattamento Il midazolam è escreto nel latte materno in piccole quantità (0,6%). Di conseguenza, potrebbe non essere necessario interrompere l’allattamento dopo una dose singola di midazolam. Fertilità Studi sugli animali non hanno evidenziato una compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Sintomi Il sovradosaggio di midazolam può presentare un rischio di esito fatale se il paziente ha insufficienza respiratoria o cardiaca preesistente, oppure quando è associato ad altri depressori del SNC (incluso l’alcol). Il sovradosaggio di benzodiazepine si manifesta di solito con vari gradi di depressione del sistema nervoso centrale, che vanno da sonnolenza a coma. Nei casi lievi, i sintomi comprendono sonnolenza, confusione mentale e letargia; nei casi più gravi, i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente decesso. Gestione Nella gestione del sovradosaggio di qualsiasi medicinale, deve essere considerata la possibilità che siano stati assunti più agenti. Dopo il sovradosaggio di midazolam orale, deve essere indotto il vomito (entro un’ora) se il paziente è cosciente, oppure deve essere eseguita una lavanda gastrica con protezione delle vie respiratorie se il paziente è incosciente. Se lo svuotamento gastrico non è di beneficio, deve essere somministrato carbone attivo per ridurre l’assorbimento. Si deve prestare particolare attenzione alle funzioni respiratorie e cardiovascolari in terapia intensiva. Il flumazenil può essere utile come antidoto.

Riassunto del profilo di sicurezza Gli studi clinici pubblicati mostrano che midazolam per mucosa orale è stato somministrato a circa 443 bambini con crisi epilettiche. Depressione respiratoria si verifica con un’incidenza fino al 5%, anche se si tratta di una complicanza nota delle crisi convulsive, oltre a essere correlata all’uso di midazolam. Un episodio di prurito è stato verosimilmente imputato all’uso di midazolam per mucosa orale. Tabella delle reazioni avverse La tabella seguente elenca le reazioni avverse segnate quando midazolam per mucosa orale è stato somministrato ai bambini negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing. La frequenza delle reazioni avverse è classificata nel modo seguente: Comune: ≥1/100, <1/10 Non comune: ≥1/1.000, <1/100 Molto raro: <1/10.000 Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità:

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