Bosentan sun compresse rivestite con film – 62,5 mg compresse rivestite con film 56 compresse in blister pvc/pe/pvdc/al

Ogni compressa rivestita con film contiene 62,5 mg di bosentan (come monoidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 125 mg di bosentan (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Amido di mais, Amido pregelatinizzato, Sodio amidoglicolato, Povidone K-30, Dibeenato di glicerina, Magnesio stearato. Film di rivestimento (Opadry Giallo 21K520019): Ipromellosa (E464), Titanio diossido (E171), Triacetina, Talco (E553b), Etilcellulosa, Ferro ossido giallo (E172), Ferro ossido rosso (E172).

Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico e i sintomi in pazienti in classe funzionale WHO III. È stata dimostrata efficacia per: • Ipertensione arteriosa polmonare primaria (idiopatica ed ereditabile); • Ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa; • Ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger. Sono stati dimostrati miglioramenti anche in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale WHO II (vedere paragrafo 5.1). Bosentan SUN è anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive (vedere paragrafo 5.1).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Compromissione epatica da moderata a grave, cioè classe B o C di Child-Pugh (vedere paragrafo 5.2). • Valori basali di aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4). • Uso concomitante della ciclosporina A (vedere paragrafo 4.5). • Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). • Donne in età fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.6).

Modo di somministrazione: Le compresse vanno somministrate per via orale alla mattina e alla sera con o senza cibo. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite con acqua. Posologia. Ipertensione arteriosa polmonare: Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. Adulti: In pazienti adulti, il trattamento con Bosentan SUN deve essere iniziato con una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane e poi aumentato al dosaggio di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le medesime raccomandazioni si applicano alla reintroduzione di Bosentan SUN dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: I dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di bosentan nei bambini con PAH con età da 1 anno a 15 anni erano mediamente inferiori rispetto ai pazienti adulti e non erano aumentate dall’incremento della dose di bosentan oltre 2 mg per kg di peso corporeo o dall’aumento della frequenza della dose da due volte al giorno a tre volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). Verosimilmente né aumentando la dose né aumentando la frequenza delle somministrazioni si dovrebbe osservare un ulteriore beneficio clinico. Sulla base di questi risultati farmacocinetici, quando viene utilizzato in bambini con PAH di età uguale o superiore a 1 anno, la dose raccomandata di inizio terapia e di mantenimento è di 2 mg/kg al mattino ed alla sera. Con questo medicinale non sono possibili dosi di bosentan di 2 mg/kg nei bambini con peso corporeo inferiore ai 31 kg. Per questi pazienti è necessaria una compressa di bosentan con dosaggio inferiore. Nella pratica clinica abituale nei neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (IPPN), i benefici di bosentan non sono stati dimostrati. Non si possono fare raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Gestione in caso di deterioramento clinico della PAH: In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) avvenuto nonostante il trattamento con bosentan per almeno 8 settimane (dose di mantenimento per almeno 4 settimane), si devono considerare terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato una risposta dopo 8 settimane di trattamento con bosentan, possono avere una risposta favorevole dopo un trattamento addizionale di 4-8 settimane. In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia con bosentan (cioè dopo diversi mesi di trattamento), è necessario rivalutare il trattamento. Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125 mg di bosentan somministrato due volte al giorno possono migliorare lievemente la propria capacità di esercizio se la dose viene aumentata a 250 mg due volte al giorno. Deve essere effettuata un’attenta valutazione del beneficio/rischio tenendo in considerazione del fatto che la tossicità epatica è dose dipendente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Sospensione del trattamento: Vi è una limitata esperienza sulla sospensione improvvisa della terapia con bosentan in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. Non esistono prove a sostegno di un grave rimbalzo. Tuttavia, per evitare la possibile insorgenza di un deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, può essere necessario ridurre gradualmente il dosaggio (dimezzandolo per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si raccomanda di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di sospensione del trattamento. Nel caso in cui venga presa la decisione di sospendere il trattamento con bosentan, tale sospensione va fatta gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa. Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive: Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento della sclerosi sistemica. Adulti: Il trattamento con Bosentan SUN deve essere iniziato alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane e poi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le medesime raccomandazioni si applicano alla reintroduzione di Bosentan SUN dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). L’esperienza derivata da studi clinici controllati in questa indicazione è limitata a 6 mesi (vedere paragrafo 5.1). La risposta del paziente al trattamento e la necessità di una terapia continuativa devono essere rivalutate ad intervalli regolari. Deve essere effettuata un’attenta valutazione del beneficio/rischio prendendo in considerazione la tossicità epatica del bosentan (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Popolazione pediatrica: Non esistono dati di sicurezza ed efficacia in pazienti sotto i 18 anni di età. Non ci sono dati di farmacocinetica disponibili per Bosentan SUN in pazienti pediatrici con questa patologia. Popolazioni particolari. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica: Bosentan è controindicato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Non è necessario modificare la dose per i pazienti affetti da lieve compromissione epatica (cioè classe A di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione della funzionalità renale: Nei pazienti affetti da compromissione renale non è necessario modificare la dose. Non è richiesta nessuna modifica della dose per i pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani: Non è necessario modificare la dose in pazienti di oltre 65 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

L’efficacia di bosentan non è stata stabilita per i pazienti affetti da grave ipertensione arteriosa polmonare. Si deve considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia (ad esempio epoprostenolo) nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche (vedere paragrafo 4.2). Non è stato determinato l’equilibrio tra benefici e rischi di bosentan nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale WHO I. La terapia con bosentan deve essere iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica è maggiore di 85 mmHg. Bosentan non ha dimostrato di avere un effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti. Funzionalità epatica: Aumenti dell’aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associati al bosentan sono dose dipendenti. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 26 settimane del trattamento però possono anche verificarsi più tardi nel trattamento (vedere paragrafo 4.8). È probabile che tali aumenti siano in parte dovuti all’inibizione competitiva dell’eliminazione dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente all’insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi l’accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalità epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica può inoltre essere aumentato se i medicinali inibitori della pompa di esportazione dei sali biliari, ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere paragrafo 4.3 e 4.5), vengono somministrati in concomitanza con bosentan, ma sono disponibili dati limitati.

Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono inoltre un’induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante di bosentan. Deve essere considerata la possibilità che l’efficacia dei medicinali metabolizzati da questi isoenzimi venga alterata. Può essere necessario modificare la dose di questi medicinali dopo l’inizio del trattamento, del cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con bosentan. Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L’inibizione di questi isoenzimi può far aumentare la concentrazione plasmatica di bosentan (vedere ketoconazolo). L’influenza degli inibitori del CYP2C9 sulla concentrazione di bosentan non è ancora stata studiata. La combinazione deve essere utilizzata con cautela. Fluconazolo ed altri inibitori sia del CYP2C9 che del CYP3A4: La somministrazione concomitante di fluconazolo che inibisce soprattutto il CYP2C9, ma in una certa misura anche il CYP3A4, può portare a grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non è raccomandata. Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore del CYP3A4 (come il ketoconazolo, l’itraconazolo o il ritonavir) o di un inibitore del CYP2C9 (come il voriconazolo) con bosentan non è raccomandata. Ciclosporina A: La somministrazione concomitante di bosentan e di ciclosporina A (un inibitore della calcineurina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando è stata somministrata in concomitanza ciclosporina A, le concentrazioni minime iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione di bosentan da solo. Allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3-4 volte maggiori di quelle raggiunte con bosentan da solo. Il meccanismo di questa interazione è molto probabilmente una inibizione del trasporto proteina-mediato del bosentan all’interno degli epatociti causata dalla ciclosporina. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A (un substrato del CYP3A4) sono diminuite di circa il 50%. Ciò è probabilmente dovuto alla induzione del CYP3A4 causata da bosentan. Tacrolimus, sirolimus: La somministrazione concomitante di tacrolimus o sirolimus e bosentan non è stata studiata nell’uomo, ma la somministrazione concomitante di tacrolimus o sirolimus e bosentan può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla somministrazione concomitante di ciclosporina A. La somministrazione concomitante di bosentan può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus. Pertanto, l’uso concomitante di bosentan e tacrolimus o sirolimus non è consigliato. I pazienti che necessitano della combinazione devono essere strettamente monitorati per gli eventi avversi correlati a bosentan e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus. Glibenclamide: La somministrazione concomitante di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato del CYP3A4) del 40% con una potenziale diminuzione significativa dell’effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche di bosentan sono anch’esse risultate minori del 29%. È stata inoltre osservata un’incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Sia glibenclamide che bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, che spiegherebbe l’elevata aminotransferasi. Questa combinazione non deve essere usata. Non sono disponibili dati sull’interazione farmaco-farmaco con altre sulfaniluree. Rifampicina: In 9 volontari sani, la somministrazione concomitante per 7 giorni di bosentan 125 mg due volte al giorno insieme alla rifampicina, un potente induttore dei CYP2C9 e CYP3A4, riduce le concentrazioni plasmatiche di bosentan del 58%; tale riduzione può raggiungere quasi il 90% in un singolo individuo. Pertanto, è da aspettarsi come risultato una significativa riduzione degli effetti di bosentan quando viene somministrato in concomitanza con la rifampicina. L’uso concomitante di rifampicina e bosentan non è raccomandato. I dati su altri induttori del CYP3A4 come la carbamazepina, il fenobarbitale, la fenitoina e l’erba di San Giovanni non sono disponibili, ma la loro concomitante somministrazione ci si aspetta che porti ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non può essere esclusa una riduzione clinicamente significativa dell’efficacia. Lopinavir+ritonavir (e altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir): La somministrazione concomitante di 125 mg di bosentan due volte al giorno e di lopinavir+ritonavir 400+100 mg due volte al giorno per 9,5 giorni in volontari sani ha comportato concentrazioni plasmatiche iniziali di bosentan circa 48 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione di bosentan da solo. Al giorno 9, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano approssimativamente 5 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione di bosentan da solo. L’inibizione causata dal ritonavir del trasporto proteina-mediato all’interno degli epatociti e l’inibizione del CYP3A4, con conseguente riduzione della clearance di bosentan, sono molto probabilmente le cause di questa interazione. In caso di somministrazione concomitante di lopinavir+ritonavir, o altri inibitori delle protesi potenziati con ritonavir, la tollerabilità di bosentan per il paziente deve essere monitorata. Dopo somministrazione concomitante di bosentan per 9,5 giorni, le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir sono diminuite in modo non clinicamente significativo (all’incirca rispettivamente del 14% e del 17%); tuttavia la piena induzione causata da bosentan potrebbe non essere stata raggiunta e non può essere escluso un ulteriore calo degli inibitori delle proteasi. Si raccomanda un appropriato monitoraggio della terapia HIV. Sono attesi effetti simili con altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir (vedere paragrafo 4.4). Altri agenti antiretrovirali: A causa della mancanza di dati non possono essere fatte specifiche raccomandazioni per quanto concerne altri medicinali antiretrovirali disponibili. A causa della marcata epatotossicità di nevirapina, che può sommarsi alla tossicità epatica di bosentan, tale combinazione non è raccomandata. Contraccettivi ormonali: La somministrazione concomitante di bosentan 125 mg due volte al giorno per 7 giorni con una dose singola di contraccettivo orale contenente noretisterone 1 mg + etinilestradiolo 35 mcg diminuisce l’AUC di noretisterone e etinilestradiolo rispettivamente del 14% e del 31%. Tuttavia, la diminuzione della concentrazione ha raggiunto rispettivamente il 56% e 66% in alcuni soggetti. Perciò, a prescindere dalla via di somministrazione (ad esempio in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile), i contraccettivi a base di ormoni da soli non sono considerati un metodo contraccezione affidabile (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Warfarin: La somministrazione concomitante di 500 mg di bosentan due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia di S-warfarin (un substrato del CYP2C9) che di R-warfarin (un substrato del CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%. L’esperienza clinica relativa alla somministrazione concomitante di bosentan e warfarin in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare non ha evidenziato variazioni clinicamente rilevanti del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o della dose di warfarin (valore basale rispetto ai risultati ottenuti alla fine degli studi clinici). Inoltre, la frequenza delle variazioni del dosaggio di warfarin nel corso degli studi clinici dovuta alle variazioni dell’INR o ad eventi avversi è risultata simile tra i pazienti trattati con bosentan e quelli a cui era stato somministrato il placebo. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di warfarin e di agenti anticoagulanti orali simili quando si inizia la terapia con bosentan ma si raccomanda di intensificare il monitoraggio del INR soprattutto durante la fase iniziale ed il periodo fino alla titolazione. Simvastatina: La somministrazione concomitante di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina (un substrato del CYP3A4) e del suo metabolita attivo β-idrossiacido rispettivamente del 34% e del 46%. L’uso concomitante di simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Deve essere preso in considerazione il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un’eventuale successiva modifica della dose. Ketoconazolo: La somministrazione concomitante per 6 giorni di 62,5 mg di bosentan due volte al giorno con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha fatto aumentare di circa due volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non è ritenuto necessario modificare la dose di bosentan. Nonostante non sia stato dimostrato negli studi in vivo, sono previsti aumenti simili delle concentrazioni plasmatiche di bosentan con gli altri potenti inibitori del CYP3A4 (come, ad esempio, itraconazolo o ritonavir). Tuttavia, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione a livello del CYP2C9 quando usano in combinazione un inibitore del CYP3A4, sono esposti ad un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan di elevata entità e di conseguenza a potenziali eventi avversi dannosi. Epoprostenolo: I dati, limitati, ottenuti da uno studio (AC-052-356 [BREATHE-3]), nel quale 10 pazienti pediatrici hanno ricevuto in combinazione bosentan ed epoprostenolo, indicano che dopo singole o ripetute somministrazioni, i valori di C_max e AUC di bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento (vedere paragrafo 5.1). Sildenafil: La somministrazione concomitante di 125 mg di bosentan due volte al giorno (stato stazionario) e 80 mg di sildenafil tre volte al giorno (allo stato stazionario) somministrato contemporaneamente per 6 giorni in volontari sani, ha determinato una riduzione del 63% dell’AUC di sildenafil e un aumento del 50% dell’AUC di bosentan. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante. Tadalafil: Bosentan (125 mg due volte al giorno) ha ridotto l’esposizione sistemica a tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42% e la C_max del 27% in seguito alla co-somministrazione di dosi ripetute. Tadalafil non ha influenzato l’esposizione (AUC e C_max) a bosentan o ai suoi metaboliti. Digossina: La somministrazione concomitante per 7 giorni di 500 mg di bosentan due volte al giorno con digossina ha diminuito i valori AUC, C_max e C_min della digossina rispettivamente del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo di questa interazione può essere l’induzione della glicoproteina-P. È improbabile che questa interazione abbia importanza clinica. Popolazione pediatrica: Gli studi di interazione sono stati effettuati solo su pazienti adulti.

Gravidanza: Studi condotti sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (teratogenicità, embriotossicità, vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di bosentan in gravidanza. Non è ancora noto il rischio potenziale per l’uomo. bosentan è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Uso in donne in età fertile: Prima di intraprendere un trattamento con bosentan in pazienti di sesso femminile in età fertile, ci si deve accertare che la paziente non sia in stato di gravidanza, che siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti ed i medici devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, bosentan può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, le donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile) come unico metodo di contraccezione, ma ricorrere ad un metodo contraccettivo affidabile addizionale o alternativo. Se ci fosse qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico. A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento con bosentan e, considerando che l’ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si raccomanda di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento con bosentan per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza. Allattamento: Non è noto se il bosentan sia escreto nel latte materno umano. L’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con bosentan. Fertilità: Studi condotti sugli animali hanno evidenziato effetti a livello dei testicoli (vedere paragrafo 5.3). In uno studio effettuato per valutare l’azione di bosentan sulla funzionalità testicolare in pazienti maschi con PAH, 8 pazienti su 24 hanno mostrato una diminuzione nella concentrazione dello sperma dall’inizio dello studio di almeno il 42% dopo 3 o 6 mesi di trattamento con bosentan. Sulla base di queste evidenze e dei dati preclinici non si può escludere che bosentan possa avere un effetto dannoso sulla spermatogenesi negli uomini. Nei bambini maschi un impatto a lungo termine sulla fertilità dopo il trattamento con bosentan non può essere escluso.

Il bosentan è stato somministrato in dose singola fino a 2400 mg a soggetti sani e fino a 2000 mg al giorno per 2 mesi a pazienti affetti da una patologia diversa dall’ipertensione arteriosa polmonare. L’effetto desiderato più comunemente riscontrato è stata la cefalea di intensità lieve-moderata. Un forte sovradosaggio può provocare ipotensione pronunciata con necessità di supporto cardiovascolare attivo. Durante il periodo post-marketing è stato riportato un caso di sovradosaggio di 10.000 mg di bosentan presi da un paziente maschio adolescente. Il paziente ha avuto sintomi di nausea, vomito, ipotensione, capogiri, sudorazione e visione offuscata. Il paziente si è completamente ripreso entro le 24 ore con supporto cardiovascolare. Nota: il bosentan non viene rimosso dal circolo dalla dialisi.

In 20 studi controllati con placebo, condotti per varie indicazioni terapeutiche, sono stati trattati con bosentan 2.486 pazienti a dosaggi giornalieri compresi tra 100 mg e 2000 mg; 1.838 pazienti sono stati trattati con placebo. La durata media del trattamento è stata di 45 settimane. Gli effetti indesiderati sono stati definiti come eventi che si presentano in almeno l’1% dei pazienti trattati con bosentan e con una frequenza superiore di almeno lo 0,5% a quanto avvenuto nel gruppo placebo. Gli effetti indesiderati più frequenti sono: cefalea (11,5%), edema/ritenzione dei fluidi (13,2%), test di funzionalità epatica alterati (10,9%) e anemia/calo dell’emoglobina (9,9%). Il trattamento con bosentan è stato associato con aumenti dose-dipendenti delle aminotransferasi epatiche e ad un calo della concentrazione dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4,”Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Gli effetti indesiderati osservati nei 20 studi controllati con placebo e nell’esperienza post-marketing con bosentan sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra tutti gli effetti indesiderati verificatisi e quelli avvenuti nell’utilizzo per le indicazioni approvate.

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