Bosentan medac compresse rivestite con film – 62,5 mg compresse rivestite con film, 56 compresse in blister pvc/aclar/al

Bosentan medac 62,5 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 62,5 mg di bosentan (come monoidrato). Bosentan medac 125 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 125 mg di bosentan (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Amido di mais; Amido pregelatinizzato; Sodio amido-glicolato; Povidone; Dibeenato di glicerina; Magnesio stearato. Film di rivestimento: Alcool polivinilico (E1203); Titanio diossido (E171); Macrogol (E1521); Talco (E553b); Ossido di ferro giallo (E172); Ossido di ferro rosso (E172).

Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico nonché i sintomi in pazienti in classe funzionale OMS III. È stata dimostrata efficacia per: • Ipertensione arteriosa polmonare primaria (idiopatica ed ereditabile); • Ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa; • Ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger. Sono stati dimostrati miglioramenti anche in pazienti con PAH in classe funzionale OMS II (vedere paragrafo 5.1). Bosentan è anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive (vedere paragrafo 5.1).

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - Compromissione epatica da moderata a grave, cioè classe B o C di Child-Pugh (vedere paragrafo 5.2); - Valori basali di aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4); - Uso concomitante della ciclosporina A (vedere paragrafo 4.5); - Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); - Donne in età fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.6).

Posologia Ipertensione arteriosa polmonare: Il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare. La confezione contiene una Scheda di allerta per il paziente, che fornisce informazioni importanti per la sicurezza di cui il paziente deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con Bosentan medac. Adulti: In pazienti adulti, il trattamento con Bosentan medac deve essere iniziato con una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane e poi aumentata al dosaggio di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le medesime raccomandazioni si applicano alla reintroduzione di Bosentan medac dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Pazienti pediatrici: I dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di bosentan nei bambini con PAH con età da 1 anno a 15 anni erano mediamente inferiori rispetto ai pazienti adulti e non erano aumentate dall’incremento della dose di bosentan oltre 2 mg per kg di peso corporeo o dall’aumento della frequenza della dose da due volte al giorno a tre volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). Verosimilmente né aumentando la dose né aumentando la frequenza delle somministrazioni si dovrebbe osservare un ulteriore beneficio clinico. Sulla base di questi risultati farmacocinetici, quando viene utilizzato in bambini con PAH di età uguale o superiore a 1 anno, la dose raccomandata di inizio terapia e di mantenimento è di 2 mg/kg al mattino ed alla sera. Con questo medicinale non sono possibili dosi di bosentan di 2 mg/kg nei bambini con peso corporeo inferiore ai 31 kg e in alcuni altri intervalli di peso. Per questi pazienti è necessaria una compressa di bosentan con dosaggio inferiore, pertanto fare riferimento ed usare altri medicinali a base di bosentan. Nella pratica clinica usuale nei neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN), i benefici del bosentan non sono stati dimostrati. Non si possono fare raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Gestione in caso di deterioramento clinico della PAH: In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) avvenuto nonostante il trattamento con bosentan per almeno 8 settimane (dose di mantenimento per almeno 4 settimane), si devono considerare terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato una risposta dopo 8 settimane di trattamento con bosentan, potrebbero avere una risposta favorevole dopo un trattamento addizionale di 4-8 settimane. In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia con bosentan (cioè dopo diversi mesi di trattamento), è necessario rivalutare il trattamento. Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125 mg di bosentan somministrato due volte al giorno potrebbero migliorare lievemente la propria capacità di esercizio se la dose viene aumentata a 250 mg due volte al giorno. Deve essere effettuata un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio tenendo in considerazione il fatto che la tossicità epatica è dose dipendente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Sospensione del trattamento: Ci sono scarse esperienze relative alla sospensione improvvisa della terapia con bosentan in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. Non esistono prove a sostegno di un grave rimbalzo. Tuttavia, per evitare un eventuale deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, potrebbe essere necessario ridurre gradualmente il dosaggio (dimezzandolo per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si consiglia di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di sospensione del trattamento. Nel caso in cui venga presa la decisione di sospendere il trattamento con Bosentan medac, tale sospensione va effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa. Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive: Il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento della sclerosi sistemica. La confezione contiene una Scheda di allerta per il paziente, che fornisce informazioni importanti per la sicurezza di cui il paziente deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con Bosentan medac. Adulti: Il trattamento con Bosentan medac va iniziato alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane e poi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le medesime raccomandazioni si applicano alla reintroduzione di Bosentan medac dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).L’esperienza derivata da studi clinici controllati in questa indicazione è limitata a 6 mesi (vedere paragrafo 5.1). La risposta del paziente al trattamento e la necessità di una terapia continuativa devono essere rivalutate ad intervalli regolari. Deve essere effettuata una attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio prendendo in considerazione la tossicità epatica del bosentan (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Popolazione pediatrica: Non esistono dati di sicurezza ed efficacia in pazienti al di sotto dei 18 anni di età. Non ci sono dati di farmacocinetica disponibili per Bosentan medac in pazienti pediatrici con questa malattia. Popolazioni speciali Compromissione epatica: Bosentan medac è controindicato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con lieve compromissione epatica (cioè classe A di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Danno renale: Nei pazienti con danno renale non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio. Non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2). Anziani: Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti di età superiore a 65 anni. Modo di somministrazione: Le compresse vanno somministrate per via orale alla mattina e alla sera a digiuno o a stomaco pieno. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite con acqua.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

L’efficacia di bosentan non è stata stabilita nei pazienti affetti da grave ipertensione arteriosa polmonare. È necessario considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia (ad es. epoprostenolo) nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche (vedere paragrafo 4.2). Non è stato determinato l’equilibrio tra benefici e rischi del bosentan nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) I. La terapia con bosentan va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica è maggiore di 85 mmHg. Bosentan non ha dimostrato di avere un effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti. Funzionalità epatica: Aumenti dell’aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associati al bosentan sono dose dipendenti. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 26 settimane del trattamento però potrebbero anche verificarsi più tardi nel trattamento (vedere paragrafo 4.8). È probabile che tali aumenti siano in parte dovuti all’inibizione competitiva dell’eliminazione dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente all’insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi l’accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalità epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica potrebbe inoltre essere aumentato se le specialità medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari, ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere paragrafo 4.3 e 4.5), vengono somministrate in concomitanza con il bosentan. Sono però disponibili dati limitati a riguardo. I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima dell’inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili durante il trattamento con Bosentan medac. È inoltre necessario misurare i livelli di aminotransferasi epatica 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose.

Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono inoltre un’induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante di Bosentan medac. Bisogna considerare la possibilità che l’efficacia delle specialità medicinali metabolizzate da questi isoenzimi venga alterata. Il dosaggio di queste sostanze potrebbe aver bisogno di essere modificato dopo l’inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con Bosentan medac. Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L’inibizione di questi isoenzimi potrebbe far aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan (vedere ketoconazolo). L’influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non è stata studiata. La combinazione deve essere utilizzata con cautela. Fluconazolo ed altri inibitori sia del CYP2C9 che del CYP3A4: la somministrazione concomitante di fluconazolo che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4, potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non viene raccomandata. Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore di CYP3A4 (come il ketoconazolo, l’itraconazolo o il ritonavir) o di un inibitore di CYP2C9 (come il voriconazolo) con Bosentan medac non è raccomandata. Ciclosporina A: la co-somministrazione di Bosentan medac e di ciclosporina A (un inibitore della calcineurina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando è stata cosomministrata ciclosporina A, le concentrazioni minime iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Allo steady state, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3-4 volte maggiori di quelle raggiunte con il solo bosentan. Il meccanismo di questa interazione è molto probabilmente una inibizione del trasporto proteina-mediato del bosentan all’interno degli epatociti causata dalla ciclosporina. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A (un substrato di CYP3A4) sono diminuite di circa il 50%. Ciò è probabilmente dovuto alla induzione del CYP3A4 causata da bosentan. Tacrolimus, sirolimus: la cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e bosentan non è stata studiata nell’uomo, ma la cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e Bosentan medac può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla cosomministrazione di ciclosporina A. La concomitante somministrazione di Bosentan medac può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus. Pertanto, l’uso concomitante di Bosentan medac e tacrolimus o sirolimus non è consigliabile. I pazienti che necessitano della combinazione dovrebbero essere strettamente monitorati per gli eventi avversi correlati a Bosentan medac e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus. Glibenclamide: la cosomministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYP3A4) del 40% con una potenziale diminuzione significativa dell’effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono anch’esse risultate minori del 29%. È stata inoltre osservata un’incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, il che spiegherebbe le elevate aminotransferasi. Questa combinazione non deve essere usata. Non sono disponibili dati sull’interazione farmaco-farmaco con le altre sulfaniluree. Rifampicina: in 9 volontari sani, la co-somministrazione per 7 giorni di bosentan 125 mg due volte al giorno insieme alla rifampicina, un potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4, ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di bosentan del 58%; tale riduzione può raggiungere quasi il 90% in un singolo individuo. Pertanto, è attesa una significativa riduzione degli effetti del bosentan quando viene cosomministrato con la rifampicina. L’uso concomitante di rifampicina e bosentan non è raccomandato. I dati su altri induttori del CYP3A4 come la carbamazepina, il fenobarbitale, la fenitoina e l’erba di San Giovanni non sono disponibili, ma la loro concomitante somministrazione dovrebbe portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Una riduzione clinicamente significativa dell’efficacia non può essere esclusa. Lopinavir+ritonavir (e altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir): la co-somministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno e di lopinavir+ritonavir 400+100 mg due volte al giorno per 9,5 giorni in volontari sani è risultata in concentrazioni plasmatiche iniziali di bosentan che sono state approssimativamente 48 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Al giorno 9, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano approssimativamente 5 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. L’inibizione del trasporto proteina-mediato all’interno degli epatociti causata dal ritonavir e l’inibizione del CYP3A4, con conseguente riduzione della clearance di bosentan, sono molto probabilmente le cause di questa interazione. In caso di somministrazione concomitante di lopinavir+ritonavir, o altri inibitori delle proteasi potenziati, la tollerabilità del Bosentan medac per il paziente deve essere monitorata. Dopo co-somministrazione di bosentan per 9,5 giorni, le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir sono diminuite in modo non clinicamente significativo (all’incirca rispettivamente del 14% e del 17%); tuttavia la piena induzione causata dal bosentan potrebbe non essere stata raggiunta e un ulteriore calo degli inibitori delle proteasi non può essere escluso. Si raccomanda un appropriato monitoraggio della terapia HIV. Sono attesi effetti simili con altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir (vedere paragrafo 4.4). Altri agenti antiretrovirali: non possono essere fatte specifiche raccomandazioni per quanto concerne altri agenti antiretrovirali disponibili a causa della mancanza di dati. A causa della marcata epatotossicità della nevirapina, che può sommarsi alla tossicità epatica del bosentan, tale combinazione non è raccomandata. Contraccettivi ormonali: la cosomministrazione di bosentan 125 mg due volte al giorno per 7 giorni con una dose singola di contraccettivo orale contenente noretisterone 1 mg + etinilestradiolo 35 mcg diminuisce l’AUC di noretisterone e etinilestradiolo rispettivamente del 14% e del 31%. Tuttavia, la diminuzione dell’esposizione ha raggiunto rispettivamente il 56% e 66% in alcuni soggetti. Perciò, a prescindere dalla via di somministrazione (es. in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile), i contraccettivi a base di ormoni da soli non sono considerati metodi contraccettivi affidabili (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Warfarin: la cosomministrazione di 500 mg di bosentan due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia della S-warfarin (un substrato di CYP2C9) che della R-warfarin (un substrato di CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%. L’esperienza clinica relativa alla somministrazione concomitante di bosentan e warfarin in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare non ha evidenziato variazioni clinicamente rilevanti dell’International Normalized Ratio (INR) o della dose di warfarin (valore basale rispetto ai risultati ottenuti alla fine degli studi clinici). Inoltre, la frequenza delle variazioni del dosaggio di warfarin nel corso degli studi dovuta alle variazioni dell’INR o ad eventi avversi è risultata simile tra i pazienti trattati con bosentan e quelli a cui era stato somministrato il placebo. Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio di warfarin e di simili agenti anticoagulanti orali quanto viene iniziata la terapia con il bosentan ma si consiglia di intensificare il monitoraggio di INR soprattutto durante la fase iniziale e il periodo fino alla titolazione. Simvastatina: la co-somministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina (un substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo β-idrossiacido rispettivamente del 34% e del 46%. L’uso concomitante della simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan. È necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un’eventuale successiva modifica del dosaggio. Ketoconazolo: la co-somministrazione per 6 giorni di 62,5 mg di bosentan due volte al giorno con ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha fatto aumentare di circa due volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non è ritenuto necessario modificare la dose di Bosentan medac. Nonostante non sia stato dimostrato in studi in vivo, aumenti simili delle concentrazioni plasmatiche di bosentan sono previsti con gli altri potenti inibitori di CYP3A4 (come, ad esempio, itraconazolo o ritonavir). Tuttavia, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione a livello del CYP2C9 quando usano in combinazione un inibitore di CYP3A4, sono esposti ad un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan di elevata entità e di conseguenza a potenziali eventi avversi dannosi. Epoprostenolo: i dati, limitati, ottenuti da uno studio (AC-052-356 [BREATHE-3]), nel quale 10 pazienti pediatrici hanno ricevuto in combinazione bosentan ed epoprostenolo indicano che dopo somministrazioni singole o ripetute, i valori di C_max e AUC del bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento (vedere paragrafo 5.1). Sildenafil: la co-somministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno (steady state) e sildenafil 80 mg tre volte al giorno (allo steady state) somministrato contemporaneamente per 6 giorni in volontari sani ha determinato una riduzione del 63% dell’AUC di sildenafil e un aumento del 50% dell’AUC di bosentan. Si raccomanda cautela in caso di co-somministazione. Tadalafil: Bosentan (125 mg due volte al giorno) riduce l’esposizione sistemica di tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42% e la C_max del 27% a seguito di dosi multiple somministrate in concomitanza. Tadalafil non ha effetto sull’esposizione (AUC e C_max) del bosentan o dei suoi metaboliti. Digossina: la cosomministrazione per 7 giorni di 500 mg di bosentan due volte al giorno con digossina ha diminuito i valori AUC, C_max e C_min della digossina rispettivamente del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere l’induzione della P-glicoproteina. È improbabile che questa interazione abbia importanza clinica. Popolazione pediatrica: Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Gravidanza: Studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (teratogenicità, embriotossicità, vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di bosentan in donne in gravidanza. Non si conosce ancora il rischio potenziale per l’uomo. Bosentan medac è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Donne in età fertile: Prima di iniziare un trattamento con Bosentan medac in donne in età fertile, bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, che siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti ed i prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, Bosentan medac può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Perciò, donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile) come unico metodo di contraccezione, ma devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile addizionale o alternativo. Nel caso ci sia qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico. A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento con Bosentan medac e considerando che l’ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si raccomanda di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento con Bosentan medac per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza. Allattamento: Non è noto se il bosentan venga escreto nel latte materno umano. L’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Bosentan medac. Fertilità: Studi condotti su animali hanno evidenziato effetti a livello dei testicoli (vedere paragrafo 5.3). In uno studio effettuato per valutare l’azione del bosentan sulla funzionalità testicolare in pazienti maschi con PAH, 8 pazienti su 24 hanno mostrato una diminuzione nella concentrazione dello sperma dall’inizio dello studio di almeno il 42% dopo 3 o 6 mesi di trattamento con bosentan. Sulla base di queste evidenze e dei dati preclinici non si può escludere che bosentan possa avere un effetto dannoso sulla spermatogenesi negli uomini. Nei bambini maschi un impatto a lungo termine sulla fertilità dopo il trattamento con bosentan non può essere escluso.

Il bosentan è stato somministrato in dose singola fino a 2400 mg a soggetti sani e fino a 2000 mg al giorno per 2 mesi a pazienti affetti da una patologia diversa dall’ipertensione arteriosa polmonare. La reazione avversa più comunemente riscontrata è stata la cefalea di intensità lieve-moderata. Un forte sovradosaggio potrebbe provocare ipotensione pronunciata con necessità di supporto cardiovascolare attivo. Durante il periodo post-marketing è stato riportato un caso di sovradosaggio di 10.000 mg di bosentan assunti da un paziente maschio adolescente. Questi ha avuto sintomi di nausea, vomito, ipotensione, vertigini, sudorazione e visione offuscata. Il paziente si è completamente ripreso entro le 24 ore con supporto cardiovascolare. Nota: il bosentan non viene rimosso dal circolo dalla dialisi.

In 20 studi controllati con placebo, condotti per varie indicazioni terapeutiche, sono stati trattati con bosentan 2.486 pazienti a dosaggi giornalieri compresi tra i 100 mg ed i 2000 mg e 1.838 pazienti sono stati trattati con placebo. La durata media del trattamento è stata di 45 settimane. Le reazioni avverse sono state definite come eventi che si verificano in almeno l’1% dei pazienti trattati con bosentan e con una frequenza superiore di almeno lo 0,5% a quanto avvenuto nel gruppo placebo. Le reazioni avverse più frequenti sono: cefalea (11,5%), edema/ritenzione dei fluidi (13,2%), test di funzionalità epatica alterati (10,9%) e anemia/diminuzione dell’emoglobina (9,9%). Il trattamento con bosentan è stato associato con elevazioni dose-dipendenti delle aminotransferasi epatiche e ad una diminuzione della concentrazione dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse osservate nei 20 studi controllati con placebo e nell’esperienza post-marketing con bosentan sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra tutte le reazioni avverse avvenute e le reazioni avverse avvenute nell’utilizzo per le indicazioni approvate.

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