Betaferon 250 microgrammi/ml, polvere e solvente per soluzione iniettabile – 0,25 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile confezione da 15 confezioni singole ciascuna contenente 1 flaconcino con polvere 1 siringa preriempita con solvente 1 adat

Interferone beta-1b * ricombinante 250 microgrammi (8,0 milioni di UI) per ml di soluzione ricostituita. Betaferon contiene 300 microgrammi (9,6 milioni di UI) di interferone beta-1b ricombinante per flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. * prodotto per ingegneria genetica da un ceppo di Escherichia coli.

Flaconcino (con polvere per soluzione iniettabile): Albumina umana, Mannitolo. Solvente (soluzione di cloruro di sodio 5,4 mg/ml (0,54% p/v)): Cloruro di sodio, Acqua per preparazioni iniettabili.

Betaferon è indicato per il trattamento di: • pazienti che abbiano manifestato un singolo evento demielinizzante con un processo infiammatorio attivo abbastanza grave da giustificare il trattamento con corticosteroidi per via endovenosa, per i quali siano state escluse altre diagnosi, e che siano considerati ad alto rischio per lo sviluppo di una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1). • pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente caratterizzata da due o più recidive nell’arco degli ultimi due anni. • pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva con malattia in fase attiva, evidenziata da recidive.

- Pazienti con pregressa storia di ipersensibilità all’interferone beta naturale o ricombinante, all’albumina umana o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Pazienti che presentano una grave depressione e/o ideazione suicida (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). - Pazienti con scompenso epatico (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8).

La terapia con Betaferon va iniziata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia. Posologia. Adulti: La dose raccomandata di Betaferon è di 250 microgrammi (8,0 milioni di UI), contenuti in 1 ml di soluzione ricostituita (vedere paragrafo 6.6), da iniettare sottocute a giorni alterni. Popolazione pediatrica: Non sono stati condotti studi clinici specifici o studi di farmacocinetica su bambini e adolescenti. Tuttavia, i limitati dati pubblicati suggeriscono che il profilo di sicurezza negli adolescenti dai 12 ai 16 anni d’età che hanno assunto Betaferon alla dose di 8,0 milioni di UI per via sottocutanea a giorni alterni sia simile a quello osservato negli adulti. Non ci sono informazioni sull’uso di Betaferon nei bambini al di sotto di 12 anni d’età. Pertanto, Betaferon non deve essere utilizzato in questa tipologia di pazienti. In generale si raccomanda la titolazione della dose all’inizio del trattamento. I pazienti devono essere trattati con una dose iniziale di 62,5 microgrammi (0,25 ml) per via sottocutanea a giorni alterni e la dose deve essere aumentata lentamente fino a raggiungere 250 microgrammi (1,0 ml) a giorni alterni (vedere Tabella A). Il periodo di titolazione può essere modificato in caso di comparsa di una qualsiasi reazione avversa significativa. Per ottenere una buona efficacia, deve essere raggiunta una dose di 250 microgrammi (1,0 ml) a giorni alterni. Per il periodo di titolazione e la fase iniziale di trattamento del paziente con Betaferon è disponibile una confezione per titolazione composta di quattro confezioni triple, contenente il necessario per le prime 12 iniezioni. Le confezioni triple sono distinguibili grazie a colori differenti (vedere paragrafo 6.5). Tabella A: Schema di titolazione*

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non congelare. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

Tracciabilità: Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Disturbi del sistema immunitario: La somministrazione di citochine a pazienti con preesistente gammopatia monoclonale è stata associata con lo sviluppo della sindrome da alterata permeabilità capillare sistemica, con sintomatologia shock-simile ed esito fatale. Patologie gastrointestinali: In rari casi è stata osservata pancreatite durante l’uso di Betaferon, spesso associata a ipertrigliceridemia. Patologie del sistema nervoso: Betaferon deve essere somministrato con prudenza nei pazienti che presentano o che hanno presentato disturbi depressivi, in particolare in quelli con precedenti di ideazione suicida (vedere paragrafo 4.3). È noto che la depressione e l’ideazione suicida si manifestano più frequentemente nei pazienti affetti da sclerosi multipla e in associazione all’uso di interferone. I pazienti in trattamento con Betaferon devono segnalare immediatamente qualsiasi sintomo di depressione e/o ideazione suicida al medico. I pazienti che manifestino depressione devono essere strettamente monitorati durante la terapia con Betaferon e trattati adeguatamente. Deve essere considerata la sospensione del trattamento con Betaferon (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.8). Betaferon deve essere somministrato con cautela nei pazienti con pregressa storia di convulsioni e in quelli trattati con anti-epilettici, in modo particolare se l’epilessia non è adeguatamente controllata con anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Poiché questo medicinale contiene albumina umana può comportare un rischio potenziale di trasmissione di malattie virali. Il rischio di trasmissione della malattia di Creutzfeld-Jacob (CJD) non può essere escluso. Test di laboratorio: Nei pazienti con pregressa storia di disfunzione tiroidea sono raccomandati test di funzionalità tiroidea da eseguirsi regolarmente o secondo indicazione clinica. Prima di iniziare il trattamento con Betaferon e ad intervalli regolari in corso di terapia, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per il monitoraggio di pazienti con sclerosi multipla devono essere effettuati una conta completa delle cellule ematiche ed una conta leucocitaria differenziale, una conta delle piastrine ed esami chimici del sangue, tra cui i test di funzionalità epatica (ad es. AST (SGOT), ALT (SGPT) e g-GT), da ripetere poi periodicamente in assenza di sintomi clinici. I pazienti con anemia, trombocitopenia o leucopenia (da sole o in qualsiasi combinazione) possono richiedere un monitoraggio più accurato della conta completa delle cellule ematiche, associata a conta differenziale e piastrinica. I soggetti che vanno incontro a neutropenia dovranno essere accuratamente monitorati per la possibile insorgenza di febbre o di infezioni. Si sono avute segnalazioni di trombocitopenia con notevole diminuzione della conta piastrinica. Patologie epatobiliari: Aumenti asintomatici delle transaminasi sieriche, nella maggior parte dei casi leggere e transitorie, si sono verificati comunemente in pazienti trattati con Betaferon durante gli studi clinici. Come per gli altri interferoni beta, lesioni epatiche gravi, inclusi i casi di insufficienza epatica, sono stati riportati raramente nei pazienti trattati con Betaferon. Gli eventi più gravi si sono presentati spesso in pazienti esposti ad altri medicinali o sostanze note per essere associate con epatotossicità o in presenza di condizione medica di comorbidità (per esempio malattia maligna metastatica, infezione grave e sepsi, abuso di alcol). I pazienti devono essere controllati per i sintomi di lesione epatica. Il riscontro di un innalzamento delle transaminasi sieriche richiede attenta sorveglianza ed analisi. Si raccomanda di prendere in considerazione la sospensione del trattamento con Betaferon in caso di incremento significativo dei livelli o di presenza contemporanea di sintomi clinici, come ad esempio l’ittero. In assenza di evidenza clinica di un danno epatico e dopo normalizzazione dei livelli degli enzimi epatici, si può considerare di riprendere il trattamento effettuando un appropriato monitoraggio delle funzioni epatiche. Patologie renali e urinarie: Si raccomanda di usare cautela e di monitorare attentamente i pazienti con grave insufficienza renale qualora venga loro somministrato interferone beta. Sindrome nefrosica: Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati, casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale in particolare nei pazienti a maggiore rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con Betaferon. Patologie cardiache: Betaferon deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da preesistenti alterazioni cardiache. I pazienti con significativi disturbi cardiaci preesistenti, ad esempio insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica o aritmia, devono essere monitorati per il possibile peggioramento delle condizioni cardiache, in particolare all’inizio del trattamento con Betaferon. Mentre Betaferon non presenta nessuna tossicità cardiaca nota ad azione diretta, i sintomi della sindrome simil-influenzale associati agli interferoni beta possono rivelarsi stressanti per pazienti affetti da significativa malattia cardiaca preesistente. Durante il periodo successivo all’immissione in commercio molto raramente è stato riferito un peggioramento delle condizioni cardiache in soggetti con significativa malattia cardiaca preesistente, temporaneamente associato all’inizio della terapia con Betaferon. Sono stati riferiti rari casi di cardiomiopatia. Se ciò dovesse verificarsi e fosse sospettata una correlazione con Betaferon, il trattamento deve essere interrotto. Microangiopatia trombotica (TMA) e anemia emolitica (HA):Sono stati segnalati casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitico uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza febbre, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche, l’aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l’effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. In aggiunta, sono stati riportati casi di HA non associati con TMA, incluso HA immune, con prodotti a base di interferone beta. Sono stati segnalati casi pericolosi per la vita e fatali. Casi di TMA e/o HA sono stati riportati in vari momenti durante il trattamento e possono verificarsi da diverse settimane a diversi anni dopo l'inizio del trattamento con interferone beta. Nel caso di diagnosi di TMA e/o HA e si sospetta una relazione con Betaferon, è necessario il trattamento tempestivo (in caso di TMA considerando lo scambio plasmatico) ed è raccomandata l’interruzione immediata di Betaferon. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Si possono riscontrare gravi reazioni di ipersensibilità (rare reazioni acute gravi come broncospasmo, anafilassi e orticaria). In presenza di reazioni gravi, Betaferon deve essere sospeso e va istituito un intervento medico appropriato. Nei pazienti in trattamento con Betaferon (vedere paragrafo 4.8), è stata riferita la comparsa di necrosi nella sede di iniezione. Questa può essere estesa e può interessare lo strato muscolare così come lo strato adiposo causando quindi la formazione di cicatrici. Occasionalmente è necessario lo sbrigliamento e, meno frequentemente, un innesto cutaneo, e la guarigione può richiedere fino a 6 mesi. Si debbono avvertire i pazienti di consultare il proprio medico prima di continuare il trattamento con Betaferon qualora notino fissurazioni cutanee che possono essere associate con gonfiore o fuoriuscita di liquido dalla sede di iniezione. Nei pazienti con lesioni multiple Betaferon deve essere interrotto fino a guarigione avvenuta. I pazienti con lesioni singole possono continuare il trattamento con Betaferon a condizione che la necrosi non sia troppo estesa, poiché alcuni pazienti hanno riscontrato la guarigione delle lesioni cutanee necrotiche mentre erano ancora in trattamento con Betaferon. Per ridurre al minimo il rischio di necrosi nella sede di iniezione è necessario informare il paziente di: - adottare tecniche di iniezione in asepsi; - alternare le sedi di iniezione ad ogni somministrazione. L’incidenza delle reazioni nella sede d’iniezione può essere ridotta con un autoiniettore. Nello studio pivotal con pazienti che abbiano manifestato un singolo evento clinico indicativo di sclerosi multipla, è stato usato un autoiniettore nella maggior parte dei casi. Le reazioni e le necrosi nel sito d’iniezione sono state osservate con minore frequenza in questo studio che negli altri studi pivotal. Le procedure di autoiniezione devono essere riverificate periodicamente specialmente nel caso in cui si siano verificate reazioni nella sede d’iniezione. Immunogenicità: Come per tutte le proteine per uso terapeutico, è presente un potenziale di immunogenicità. In studi clinici controllati, sono stati raccolti campioni di siero ogni tre mesi per monitorare lo sviluppo di anticorpi al Betaferon. Nei differenti studi clinici controllati riguardanti la sclerosi multipla recidivante-remittente e la sclerosi multipla secondariamente progressiva, il 23% - 41% dei pazienti ha sviluppato un’attività sierica neutralizzante per l’interferone beta-1b confermata da almeno due titolazioni positive consecutive; di tali pazienti il 43% - 55% è passato a uno stato negativo stabile degli anticorpi (basato su due titolazioni negative consecutive) durante il successivo periodo di osservazione del rispettivo studio. In questi studi, lo sviluppo di attività neutralizzante è associato ad una riduzione dell’efficacia clinica solo per quanto riguarda l’insorgenza di recidive. Alcune analisi suggeriscono che questa riduzione di efficacia possa essere maggiore nei pazienti con alti livelli di attività neutralizzante. Nello studio condotto con pazienti che abbiano manifestato un singolo evento clinico indicativo di una sclerosi multipla, l’attività neutralizzante misurata ogni 6 mesi è stata osservata almeno una volta nel 32% (89) dei pazienti trattati immediatamente con Betaferon; di questi, il 60% (53) è risultato negativo entro 5 anni in base all’ultima valutazione disponibile. Nel corso di questi anni, lo sviluppo di un’attività neutralizzante era associato ad un significativo aumento di nuove lesioni attive e del volume delle lesioni T2 alla risonanza magnetica. Tuttavia questo non sembrava essere associata alla riduzione dell’efficacia clinica (riguardo al tempo di sviluppo di sclerosi multipla clinicamente definita (CDMS), di progressione confermata sulla scala EDSS e del tasso di recidive). Nuovi eventi avversi non sono stati associati allo sviluppo dell’attività neutralizzante. È stato dimostrato in vitro che Betaferon ha una reazione crociata con l’interferone beta naturale. Tuttavia, ciò non è stato indagato in vivo e il suo significato clinico è incerto. Ci sono pochi e incoerenti dati su pazienti che hanno sviluppato attività neutralizzante e che hanno completato il trattamento con Betaferon. La decisione se proseguire o meno il trattamento deve essere basata su tutti gli aspetti correlati alla malattia piuttosto che sulla sola positività agli anticorpi neutralizzanti. Eccipienti: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Non sono stati effettuati studi d’interazione. L’effetto della somministrazione a giorni alterni di 250 microgrammi (8,0 milioni di UI) di Betaferon sul metabolismo di farmaci in pazienti con sclerosi multipla non è noto. La somministrazione, per periodi fino a 28 giorni, di corticosteroidi o di ACTH per la terapia delle recidive è risultata ben tollerata dai soggetti in trattamento con Betaferon. Data la mancanza di esperienza clinica, nei pazienti con sclerosi multipla l’uso concomitante di Betaferon e di immunomodulatori diversi dai corticosteroidi o dall’ACTH non è raccomandato. È stato segnalato che gli interferoni riducono l’attività degli enzimi epatici dipendenti dal citocromo P450 nell’uomo e negli animali. È necessario essere prudenti nei casi in cui Betaferon venga somministrato in associazione a medicinali che presentano un ristretto indice terapeutico e la cui clearance è largamente dipendente dal sistema del citocromo P450 epatico, ad esempio gli antiepilettici. Ulteriore cautela deve essere adottata in caso di associazione con medicinali che abbiano effetti sul sistema ematopoietico. Non sono stati condotti studi d’interazione con antiepilettici.

Gravidanza: Una grande mole di dati (più di 1.000 esiti di gravidanza) provenienti dai registri dell’interferone beta, dai registri nazionali e dall'esperienza post-marketing non indica un aumento del rischio di anomalie congenite maggiori dopo l'esposizione all'interferone beta prima del concepimento o durante il primo trimestre di gravidanza. Tuttavia, l’effettiva esposizione durante il primo trimestre risulta incerta in termini temporali, poiché i dati sono stati raccolti quando l'uso dell'interferone beta era controindicato durante la gravidanza e il trattamento era verosimilmente interrotto quando la gravidanza veniva rilevata e/o confermata. L'esperienza con l'esposizione durante il secondo e terzo trimestre risulta molto limitata. Sulla base dei dati relativi agli animali (vedere paragrafo 5.3), esiste un possibile aumento del rischio di aborto spontaneo. Il rischio di aborti spontanei nelle donne incinte esposte all'interferone beta non può essere valutato adeguatamente sulla base dei dati attualmente disponibili, ma i dati non suggeriscono, ad oggi, un aumento del rischio. Se clinicamente necessario, l’uso di Betaferon durante la gravidanza può essere considerato. Allattamento: Le limitate informazioni disponibili sul passaggio dell'interferone beta-1b nel latte materno, così come le caratteristiche chimico/fisiologiche dell'interferone beta, suggeriscono che i livelli di interferone beta-1b escreto nel latte umano siano trascurabili. Non sono, dunque, previsti effetti dannosi per il neonato/lattante allattato al seno. Betaferon può essere usato durante l’allattamento. Fertilità: Non sono stati condotti studi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

L’interferone beta-1b è stato somministrato senza eventi avversi gravi che compromettano le funzioni vitali a pazienti adulti portatori di neoplasia maligna a dosi individuali fino a 5.500 microgrammi (176 milioni di UI) per via endovenosa tre volte alla settimana.

Riassunto del profilo di sicurezza: All’inizio del trattamento le reazioni avverse sono comuni, ma generalmente queste diminuiscono con la prosecuzione del trattamento. Le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza comprendono un complesso sintomatologico simil-influenzale (febbre, brividi, artralgia, malessere generale, sudorazione, cefalea o mialgia) e reazioni a livello della sede d’iniezione, principalmente dovuti agli effetti farmacologici del medicinale. Dopo somministrazione di Betaferon si sono verificate frequentemente reazioni nella sede di iniezione. Eritema, gonfiore, alterazioni del colorito della cute, infiammazione, dolore, ipersensibilità, necrosi e reazioni aspecifiche sono state associate significativamente al trattamento con 250 microgrammi (8,0 milioni di UI) di Betaferon. Le reazioni avverse più serie includono la microangiopatia trombotica (TMA) e l’anemia emolitica (HA). In linea generale, si raccomanda una titolazione della dose all’inizio del trattamento al fine di aumentare la tollerabilità del Betaferon (vedere paragrafo 4.2). I sintomi simil-influenzali possono essere ridotti anche con la somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei. L’incidenza delle reazioni nel sito d’iniezione può essere ridotta con l’uso di un autoiniettore. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse: Il seguente elenco di eventi avversi si basa sui risultati degli studi clinici (Tabella 1, eventi avversi e anomalie degli esami di laboratorio) e sull’osservazione post-marketing (Tabella 2, frequenze, ove note, basate su studi clinici congiunti (molto comune ≥ 1/10, comune ≥ 1/100, < 1/10, non comune ≥ 1/1.000, < 1/100, raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000, molto raro < 1/10.000) dell’uso di Betaferon. L’esperienza con Betaferon in pazienti con SM è limitata, quindi gli eventi avversi che si verificano molto raramente possono non essere stati ancora osservati. Tabella 1: Eventi avversi e anomalie degli esami di laboratorio con valori di frequenza ≥ 10% e le rispettive percentuali inferiori al placebo; effetti indesiderati associati in maniera significativa < 10% basati sui risultati degli studi clinici.

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