Azoto protossido linde medicale – gas medicinale liquefatto bombola in acciaio con valvola erogatrice da 7,5 kg

Principio attivo: azoto protossido 100%.

Non applicabile.

In anestesia, in combinazione con altri anestetici somministrati per via inalatoria o per via endovenosa. In analgesia/sedazione in tutte le condizioni nelle quali sia richiesto sollievo del dolore/sedazione a insorgenza rapida e a rapida caduta di effetto (interventi chirurgici di breve durata, traumatologia, ustioni, odontoiatria, otorinolaringoiatria, parto).

• Ipersensibilità al principio attivo. • Dilatazione e/o ostruzione intestinale. • Qualsiasi intervento chirurgico dove esista il rischio di embolia gassosa. • Chirurgia dell’orecchio medio, per il rischio di seri danni a tutte le strutture di questo settore dell’orecchio. • Malattie polmonari croniche gravi estese (enfisema, pneumotorace,ecc). • Otite e sinusite. • Primo e secondo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 6.6). • Pazienti in cui è indicata la respirazione di ossigeno puro o con difficoltà respiratoria. • Disturbi associati a cavità contenenti aria (pneumotorace, enfisema bolloso, embolia gassosa,ecc.) per rischio di embolia che può espandersi in seguito alla somministrazione di azoto protossido. • Dopo immersione nelle ultime 48 ore, per rischio di malattia da decompressione, e dopo circolazione extracorporea con macchina cuore–polmoni o gravi patologie craniche, aria libera nell’addome, recente iniezione intraoculare di gas (es SF6, C3F8), per il rischio di aumentata pressione endoculare che può provocare cecità, ostruzione intestinale (ileo) per il rischio di ulteriore dilatazione intestinale, ostruzione dell’orecchio medio a causa di riduzione della pervietà del tubo di Eustachio dovuta ad una patologia infiammatoria. • Sospetto o noto incremento della pressione endocranica. • Trauma cranico chiuso. • Rischio potenziale di deficit di vitamina B12 e/o folati e di anemia megaloblastica. • Pazienti con un deficit di vitamina B12 non trattato, con anemia di Biermer, morbo di Crohn. Si può sviluppare una anemia megaloblastica dovuta all’interferenza dell’azoto protossido con la vitamina B12; si può indurre una regressione dell’effetto tramite la somministrazione di acido folico. Si possono verificare anche patologie del sistema nervoso che possono compromettere la metilazione delle proteine basiche nelle guaine mieliniche. • Noto deficit di enzima o substrato appartenente alla via metabolica della sintesi della melatonina. • Grave confusione mentale o altri segni di disfunzione cognitiva potenzialmente legati ad aumento di pressione endocranica, che può essere aggravata da azoto protossido. • Somministrazione per un periodo superiore alle 24 ore.

Come anestetico Azoto protossido, utilizzato esclusivamente in sala operatoria o in sala parto, deve essere somministrato in miscela con l’ossigeno a concentrazioni inferiori al 79% impiegando attrezzature idonee, che devono includere il monitoraggio della concentrazione dell’ossigeno e un sistema che rendano impossibile la somministrazione di una miscela ipossica (FiO2 <21% v/v). Azoto protossido non deve essere somministrato in concentrazioni maggiori superiori al 79% v/v in modo che sia sempre garantita una opportuna frazione di ossigeno. Nei pazienti con una ridotta saturazione dell’ossigeno, deve essere usata una frazione adeguata di ossigeno. Nelle donne in gravidanza la percentuale di azoto protossido non deve superare il 50% v/v nella miscela con ossigeno a causa della tossicità propria del farmaco. Il tempo di induzione è di 2–5 minuti con una concentrazione di azoto protossido del 70–75% v/v. Dopo l’induzione, si utilizza solitamente azoto protossido tra il 50 ed il 70% v/v, con supplemento si ossigeno medicinale. La percentuale di azoto protossido può essere diminuita in linea con i parametri clinici e in considerazione del piano anestesiologico attuato. Azoto protossido alla massima concentrazione permessa non può indurre anestesia da solo ed è, quindi, utilizzato in associazione con altri anestetici, somministrati per via endovenosa o inalatoria. Le informazioni riguardanti il dosaggio di azoto protossido e di anestetici aggiuntivi per via inalatoria per il mantenimento dell’anestesia sono generalmente disponibili nei fogli illustrativi di questi ultimi. Nel caso dell’associazione con anestetici per via endovenosa, verrà calcolato di quanto ridurre il dosaggio dell’anestetico per via endovenosa. In generale, gli effetti dell’azoto protossido, se fosse utilizzato come unico principio attivo, non dipendono dall’età del paziente. Azoto protossido non dovrebbe essere somministrato per più di 12 ore consecutive, a causa della sua tossicità midollare. L’esposizione ininterrotta (>24ore) a azoto protossido aumenta il rischio di depressione midollare. Come analgesico Azoto protossido utilizzato come singolo analgesico/anestetico/sedativo (sempre associato ad ossigeno) a concentrazioni inferiori al 50% v/v allevia il dolore, ha azione sedativa e riduce l’agitazione, e normalmente non influisce sul grado di consapevolezza o sulla capacità di sostenere un discorso. Respirando, la circolazione e riflessi rimangono invariati a queste concentrazioni. L’effetto sulla riduzione del dolore e l’effetto sedativo è dose–dipendente come pure gli effetti sulle funzioni cognitive. L’esposizione al paziente di azoto protossido come analgesico deve durare al massimo 1 ora e non deve essere ripetuta per più di 15 giorni consecutivi. Modo di somministrazione – Regole generali Azoto protossido deve essere sempre somministrato alla presenza di personale medico, che decide se il medicinale può essere somministrato ed in quale dose, in struttura adeguata che permetta la rianimazione d’emergenza cardio–respiratoria. E’ necessario seguire le istruzioni del personale medico quando si somministra il gas. Il personale che utilizza azoto protossido deve essere adeguatamente preparato e aggiornato sull’uso del gas che deve essere somministrato con attrezzature adeguate, in stanze ben ventilate adatte ad assicurare un immediato ricambio d’aria, con sistemi di aerazione che non consentano eccessive concentrazioni di gas: nell’aria ambiente e facendo ricorso, per esempio, alle cosiddette "maschere doppie" (maschere nasali "attive"), particolarmente consigliate per interventi odontoiatrici. Nelle ambulanze il dispositivo di somministrazione può essere collegato ad un sistema di estrazione oppure si può fare ricorso ad una maschera doppia. La qualità dell’aria deve essere monitorata in accordo alle leggi locali e l’esposizione occupazionale ad azoto protossido deve essere al di sotto dei limiti igienici stabiliti nazionalmente dalle linee guida professionali e dalla legislazione relativa alla salute ed alla sicurezza, specialmente per quanto riguarda il personale in gravidanza. Normalmente si somministra azoto protossido attraverso il tubo orotracheale o nasotracheale in sala operatoria e tramite una maschera aderente facciale o nasale in altri contesti. Il paziente può respirare spontaneamente o con l’aiuto di un respiratore (ventilazione assistita meccanica). Azoto protossido deve essere somministrato in combinazione con ossigeno, usando attrezzature che obblighino a fornire una miscela di azoto protossido e ossigeno non ipossica. Queste attrezzature devono includere il monitoraggio della concentrazione dell’ossigeno e un sistema di sicurezza che impedisca la somministrazione di una miscela ipossica (FiO2 <21% v/v). A causa del rischio di perdita di conoscenza e coma, qualora azoto protossido venga usato al di fuori della sala operatoria, la somministrazione a scopo analgesico è accettabile solo in una miscela con ossigeno al 50% v/v. L’apparecchio usato deve rendere impossibile la somministrazione di miscele con concentrazioni di azoto protossido superiori al 50% v/v. Per tutto il periodo in cui si usa azoto protossido, sia il paziente che le modalità di somministrazione devono essere monitorati per assicurarsi che il gas sia inalato in sicurezza. Il paziente deve essere monitorato da personale medico fino alla fine della somministrazione e fino alla ripresa di conoscenza.

Conservare a temperatura non superiore a 50° C, in ambienti ben ventilati, oppure in rimesse ben ventilate, in posizione verticale con le valvole chiuse, protetti da pioggia, intemperie, dall’esposizione alla luce solare diretta, lontano da fonti di calore o d’ignizione e da materiali combustibili. I recipienti vuoti o che contengono altri tipi di gas devono essere conservati separatamente. I contenitori fissi, installati presso le strutture sanitarie, devono essere collocati all’aperto secondo quanto specificato dalla Circolare 99/1964, in zone confinate e protette, con accessi limitati agli addetti, gestiti e mantenuti secondo le indicazioni fornite da ciascun Fabbricante. Si tratta di apparecchiature a pressione e quindi soggette alla Direttiva CE PED e/o al Decreto Ministeriale del 21/11/1972.

La frazione di ossigeno (FiO2) nella miscela inalata deve essere almeno del 21% v/v durante la fase di induzione. Nella pratica, viene spesso usato come limite inferiore una concentrazione del 30% v/v. La tensione dell’ossigeno deve rimanere al di sopra dei valori fisiologici (100mmHg), con una saturazione dell’emoglobina con l’ossigeno superiore al 97% e comunque sempre superiore a 60 mmHg, con una saturazione dell’emoglobina con l’ossigeno superiore al 90%. E’ necessario un monitoraggio regolare, tramite misurazione della tensione arteriosa d’ossigeno (PaO2) oppure tramite pulsossimetria (saturazione arteriosa con l’ossigeno SpO2) ed una valutazione dei parametri clinici. Bisogna stabilire la concentrazione di ossigeno minima efficace nell’aria inalata per il singolo paziente. Concentrazioni di azoto protossido superiori al 50% v/v possono alterare i riflessi protettivi e i livelli di coscienza. Concentrazioni oltre 60–67% v/v spesso provocano incoscienza ed aumento del rischio di deficit dei riflessi protettivi. Qualora compaia una cianosi imprevista nel corso dell’anestesia o nella fase di induzione della anestesia o nella fase di induzione della anestesia, è consigliato interrompere l’afflusso di azoto protossido di aumentare la frazione di ossigeno inalata al 100%. Se la cianosi non scompare rapidamente, o se l’episodio si ripete nel corso della anestesia, bisogna ricordare, tra le possibili cause un errore di funzionamento dell’apparecchiatura (erogazione di miscela ipossica) o uno scambio tra i tubi che fanno affluire i gas medicinali alla macchina da ventilazione. Si suggerisce quindi di provare a ventilare il paziente usando un palloncino pieno di aria ambiente. Dopo l’anestesia generale in cui sia impiegata un’alta concentrazione di azoto protossido, esso può diffondere dal sangue agli alveoli, diluendo l’ossigeno nel polmone. Ciò può produrre ipossia (ipossia da diffusione), provocata non solo dalla miscela gassosa alveolare ma anche dalla risposta riflessa all’ipossia, ipercapnia e ipoventilazione. Per impedire che ciò avvenga, alla fine della somministrazione di azoto protossido, occorre somministrare O2 al 100% invece che aria. Il monitoraggio della tensione di ossigeno e della saturazione per l’ossigeno devono essere continuati per 15 minuti dopo la fine della somministrazione di azoto protossido. La somministrazione di azoto protossido può aumentare la pressione nella cuffia del tubo endotracheale generando un danno alla trachea o in qualsiasi altro palloncino gonfiato che viene usato per altre procedure (palloncini per l’occlusione dei vasi). Inoltre, durante l’utilizzo di azoto protossido con il catetere di Swan Ganz, la pressione generata può spostare il catetere in posizione di occlusione alterando così la lettura della pressione. I dispositivi medici pieni di aria possono presentare problemi (ad esempio si possono rompere) quando vengono esposti ad azoto protossido. Azoto protossido non dovrebbe essere usato durante chirurgia laser delle vie aeree per il rischio di combustione esplosiva. Azoto protossido non dovrebbe essere usato per periodi lunghi (ad esempio per sedazione in pazienti in terapia intensiva), per il rischio di potenziale alterazione delle funzioni della vitamina B12 (cofattore della metioninasintetasi). Azoto protossido altera il metabolismo della vitamina B12 e dei folati, soprattutto in pazienti anziani. L’inibizione della metionina–sintasi contribuisce alla conversione dell’omocisteina a metionina. L’inibizione di questo enzima riduce la formazione della timidina, un importante componente del DNA. L’inibizione della metionina–sintasi può portare a difetti o a ridotta formazione della mielina, e quindi a danni al midollo spinale. Gli effetti sul DNA spiegano la possibile influenza negativa sulla emopoiesi e danni fetali osservati in esperimenti sugli animali. Azoto protossido può provocare aumento della pressione nell’orecchio medio. La somministrazione di azoto protossido più di una volta ogni 4 giorni dovrebbe essere accompagnata dalla conta delle cellule del sangue con una valutazione di eventuali alterazioni megaloblastiche o cambiamenti dei globuli rossi e delle possibili ipersegmentazioni dei neutrofili. La somministrazione di azoto protossido deve essere effettuata con cautela nelle seguenti situazioni: • Chirurgia toracica, per il pericolo di pneumotorace, di espansioni di bolle enfisematose e per il rischio di eliminazione della vasocostrizione ipossica. • Presenza di versamenti non drenati delle vie aeree. • Procedure endoscopiche che utilizzano come gas l’anidride carbonica. • Neurochirurgia, perché azoto protossido riduce l’effetto protettivo garantito dai barbiturici, aumenta il flusso cerebrale e la pressione in qualsiasi bolla o sacca d’aria presente all’interno del cranio. • Anemia falciforme. • Dopo una iniezione intraoculare è necessario far passare un periodo di tempo sufficiente, perché esiste il rischio di disturbi visivi. • Anestesia prolungata (>6 ore). • Elevato rischio di nausea e vomito. • Nei pazienti trattati con bleomicina, perché l’aumento della concentrazione di ossigeno nel corso della tecnica di sedazione per via inalatoria determina un aumento del rischio di tossicità polmonare. • Pazienti vegetariani Per gli operatori Azoto protossido è un gas incolore con un odore debolmente dolce, non è tossico e non è infiammabile, ma è un gas che alimenta la combustione; esso è più pesante dell’aria e si accumula nelle zone più basse dell’ambiente di lavoro. Azoto protossido emesso dal paziente finisce gradualmente nell’aria dell’ambiente dove viene usato. L’uso delle cosiddette maschere "doppie" e un livello sufficientemente elevato di ricambio dell’aria nelle sale operatorie (20 volte all’ora) assieme all’aspirazione attiva del gas in eccesso dalle attrezzature anestetiche devono assicurare che la concentrazione media rimanga al di sotto della massima concentrazione accettabile, prefissata dalla normativa vigente.Inoltre, bisogna agire in conformità alle norme riguardanti l’uso di prodotti a base di azoto protossido. In linea di principio gli operatori devono evitare l’inalazione protratta diretta di aria esalata dai pazienti. L’esposizione cronica a basse concentrazioni di azoto protossido è stata identificata come un possibile rischio per la salute. Non è possibile al momento stabilire se esiste una relazione causale fra l’esposizione cronica a basse concentrazioni di azoto protossido e particolari patologie, ma non si può escludere il rischio di una connessione fra esposizione cronica e lo sviluppo di tumori o altre patologie croniche, riduzione della fertilità, aborto spontaneo e malformazioni fetali. Preliminarmente e durante la somministrazione di azoto protossido, è necessario attenersi alle precauzioni di sicurezza riportate al paragrafo 6.6.

Non sono noti studi su interazioni farmacocinetiche tra farmaci. Le interazioni di azoto protossido con altri medicinali possono essere spiegate con meccanismo di tipo recettoriale. Azoto protossido agisce direttamente sui recettori degli oppiacei (sottotipi OP2 e OP3), sui recettori GABA (sottotipo A) e sui recettori per il glutammato (sottotipo NMDA). Gli oppiacei, le benzodiazepine ed i barbiturici hanno un effetto additivo potenziando l’azione analgesica e sedativa di azoto protossido. Tutti gli anestetici somministrati per via inalatoria interagiscono con i recettori GABA e con quelli per il glutammato ed hanno un effetto additivo sull’azione sedativa dell’azoto protossido. Azoto protossido riduce la concentrazione alveolare minima di anestetico inalato e viene utilizzato per ridurre la dose richiesta di altri anestetici, ma anche per accorciare il tempo di induzione quando vengono usati anestetici per via inalatoria. L’emoglobina può non saturarsi se azoto protossido viene associato a sedativi. Azoto protossido potenzia l’azione del Warfarin. L’uso contemporaneo di azoto protossido e metotrexato deve essere evitata in quanto azoto protossido potenzia gli effetti citotossici di metotrexato. La concomitante assunzione di azoto protossido e metrotrexato può avere effetti sulla conta cellulare ematica. L’effetto antiproliferativo di azoto protossido si basa sull’inattivazione della vitamina B12 da parte di azoto protossido. Questo effetto scompare quando la sua somministrazione viene sospesa e viene introdotta una terapia concomitante a base di vitamina B12. L’inattivazione della vitamina B12 da parte di azoto protossido potenzia la tossicità del nitro prussiato di sodio e del metotrexato. Azoto protossido aumenta il blocco neuromuscolare da succinilcolina e potenzia l’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti.

Gravidanza Sono state osservate modificazioni scheletriche in embrioni di ratta gravida esposta a elevate concentrazioni di azoto protossido durante il periodo dell’organogenesi. Esperimenti condotti su animali esposti a lungo termine ad alte concentrazioni di azoto protossido, hanno dimostrato tossicità riproduttiva (effetti teratogeni) (vedere paragrafo 5.3). Azoto protossido può interferire con il metabolismo dell’acido folico (vedere paragrafo 4.4). Dati epidemiologici raccolti durante la gravidanza non sono sufficienti per definire il rischio di effetti negativi sullo sviluppo embrionale– fetale. Dati limitati sull’uso a breve termine dell’azoto protossido in gravidanza nella specie umana non hanno evidenziato un aumento del rischio di anomalie congenite. L’utilizzo di tecniche anestesiologiche che implichino l’utilizzo di azoto protossido sono, comunque, controindicate nel primo e secondo trimestre di gravidanza. Durante il terzo trimestre di gravidanza si raccomanda di non superare la percentuale del 50% v/v di azoto protossido nella miscela inalata. In ogni caso, le donne in gravidanza dovrebbero essere esposte a azoto protossido con molta cautela e solo se strettamente necessario. L’uso protratto o frequente deve essere evitato. Azoto protossido può essere usato nel corso del parto. L’utilizzo di azoto protossido dovrebbe essere evitato nei casi di sofferenza fetale. In ogni caso, è necessario monitorare il neonato per segni di possibile depressione respiratoria. Allattamento Non vi sono dati sull’escrezione dei prodotti a base di azoto protossido nel latte materno. Tuttavia, dopo somministrazione a breve termine di prodotti a base di azoto protossido, non è necessario interrompere l’allattamento.

Effetti indesiderati dovuti a sovradosaggio possono avere luogo in pazienti esposti a quantità di azoto protossido per lunghi periodi di tempo o con concentrazioni superiori a 80% v/v. I primi segnali di tossicità da azoto protossido comprendono mal di testa, stordimento, confusione, debolezza, incoordinazione dei movimenti, vertigini, amnesia, afasia, sincope, aritmia, incoscienza e quindi la morte per asfissia. Le manovre di emergenza e di supporto nel caso di sovradosaggio di azoto protossido sono quelle do sospendere la somministrazione, mantenere pervie le vie aeree fornire ossigenazione assistita coadiuvata dall’erogazione di ossigeno supplementare per conseguire sufficiente saturazione di rianimazione cardiopolmonare nei locali dove viene utilizzato azoto protossido. Il monitoraggio mediante pulsimetria viene raccomandato finchè il paziente ha recuperato coscienza e non è più ipossico. La sovraesposizione od esposizione per un lungo periodo a azoto protossido esita sempre in disturbi neurologici dovuti alla tossicità del farmaco nei confronti della Vit. B12. Non esiste un antidoto specifico per azoto protossido.

La seguente convenzione è stata impiegata per la classificazione degli effetti indesiderati in termine di frequenza: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e <1/10), non comune (> 1/1000 e <1/100), raro (>1/10.000 e <1/1000), molto raro (<1/10.000). Patologie gastrointestinali : comuni: nausea e vomito. non comuni: gonfiore, aumento del volume di gas nell’intestino. Patologie del sistema nervoso : comuni: vertigini, emicrania, cefalea. non comuni: mielopatie, polineuropatie, degenerazioni subacute combinate della spina dorsale. molto rari: disturbi del movimento, paraplegia, paraparesi, epilessia, aumento della pressione endocranica, neuropatia periferica, encefalopatia. Disturbi psichiatrici : non comuni: euforia, dipendenza da azoto protossido. molto rari: disturbi sensoriali, riflessi alterati, depressione del livello di conoscenza, allucinazioni (effetti psicodislettici possono verificarsi in assenza di associazione ad un altro anestetico), patologia psicotica, stato confusionale, ansia. Patologie dell’orecchio e del labirinto : non comuni: sensazione di pressione all’orecchio medio, danni all’orecchio medio, rottura del timpano. Patologie del sistema emolinfopoietico : non comuni: grave anemia megaloblastica, leucopenia, granulopenia/agranulocitosi (in seguito a somministrazione per più di 24 ore. Si presume che una singola esposizione fino a 6 ore non pone alcun rischio o che lo faccia in casi molto rari in soggetti senza una storia di patologie ematologiche). Patologie dell’occhio : molto rari: ipertensione oculare, dolore all’occhio, occlusione dell’arteria retinica, cecità. Patologie cardiache : molto rari: aritmie, insufficienza cardiaca Patologie epatobiliari : molto rari: necrosi epatica. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura : molto rari: sindrome da iperperfusione cerebrale, aumento della pressione in palloncini gonfiati Disturbi del metabolismo e della nutrizione : molto rari: deficienza di vitamina B12, iperomocisteinemia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : molto rari: debolezza muscolare, ipertermia maligna Patologie congenite, familiari e genetiche : molto rari: anomalie congenite multiple (in personale medico e paramedico in seguito ad esposizione ripetuta) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella : molto rari: infertilità (in personale medico e paramedico in seguito ad esposizione ripetuta) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : molto rari: ipossia (per parecchi minuti dopo la fine della somministrazione di azoto protossido), pneumotorace Patologie vascolari : molto rari: ipotensione, shock.

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