Azitromicina krka 40 mg/ml polvere per sospensione orale – 40 mg/ml polvere per sospensione orale 1500 mg in flacone in vetro

1 ml di sospensione orale contiene 40 mg di azitromicina (come azitromicina biidrato). Eccipienti con effetti noti 1 ml di sospensione orale contiene 773,24 mg di saccarosio e 1,47 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Saccarosio Idrossipropilcellulosa Sodio fosfato tribasico, anidro (E339) Gomma xantana Silice colloidale anidra Aroma banana (saccarosio, maltodestrina, gomma di acacia, aromatizzante) Aroma ciliegia selvaggia (saccarosio, maltodestrina, gomma di acacia, aromatizzante) Aroma vaniglia (maltodestrina, aromatizzante, sostanza aromatizzante naturale)

Azitromicina Krka è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni batteriche causate da germi sensibili all’azitromicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). - sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata) - otiti medie batteriche acute (adeguatamente diagnosticate) - faringiti e tonsilliti - esacerbazioni acute di bronchiti croniche (adeguatamente diagnosticate) - polmonite acquisita in comunità da lieve a moderatamente grave - infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata, ad esempio follicoliti, cellulite, erisipela - Chlamydia trachomatis senza complicanze, uretriti e cerviciti. Si devono tenere in considerazione le istruzioni ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Ipersensibilità all’azitromicina, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia Azitromicina Krka deve essere assunta in una singola dose giornaliera. La durata del trattamento per le differenti infezioni è elencata di seguito. Bambini e adolescenti con peso corporeo di 45 kg o superiore, adulti e anziani: La dose totale è 1500 mg, somministrata come 500 mg una volta al giorno per 3 giorni. In alternativa, la stessa dose totale (1500 mg) puó essere somministrata per un periodo di 5 giorni, 500 mg in singola dose il primo giorno e 250 mg una volta al giorno dal giorno 2 al giorno 5. In caso di Chlamydia trachomatis senza complicazioni,uretriti e cerviciti, la dose è 1000 mg in una singola dose orale. Bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 45 kg: La dose nei bambini è 30 mg/kg somministrati come 10 mg/kg una volta al giorno per tre giornio, o per un periodo di cinque giorni iniziando con una dose singola di 10 mg/kg il primo giorno, seguiti da dosi di 5 mg/kg al giorno per i successivi 4 giorni, in accordo alle tabelle riportate di seguito. Azitromicina Krka 40 mg/ml polvere per sospensione orale

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

Ipersensibilità Come con l’eritromicina e altri macrolidi sono state raramente riportate reazioni allergiche gravi, incluse edema angioneurotico e anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche tra cui reazioni dermatologiche incluso pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (NET) (raramente fatale) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni associate alla somministrazione di azitromicina hanno comportato delle recidive e quindi richiedono un periodo prolungato di osservazione e trattamento. In caso di reazione allergica, il farmaco deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia appropriata. I medici devono essere consapevoli che si potrebbe verificare la ricomparsa dei sintomi allergici una volta interrotta la terapia sintomatica. Epatotossicità Poichè il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, il suo impiego nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante che possono portare potenzialmente ad insufficienza epativa pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti potrebbero aver avuto malattie epatiche pregresse o potrebbero aver assunto altri medicinali epatotossici. Nei casi in cui si sviluppano segni e sintomi di disfunzione epatica, quali astenia a comparsa rapida associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si devono eseguire immediatamente analisi/esami diagnostici per la funzionalità epatica. Interrompere immediatamente il trattamento con azitromicina se si verificano segni di disfunzione epatica. Stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS) A seguito dell’utilizzo di azitromicina nei neonati (trattamento fino a 42 giorni di vita), è stata riportata stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS). I genitori e chi se ne prende cura devono essere informati di contattare il proprio medico se si verificano vomito o irritabilità con alimentazione. Derivati dell’ergot In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato crisi di ergotismo. Attualmente non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e derivati dell’ ergotamina non devono essere somministrate contemporaneamente. Superinfezioni Così come con ogni altra preparazione antibiotica, è raccomandata una particolare osservazione per l’eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi. Diarrea associata a Clostridium difficile Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile. Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poichè queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. È inoltre necessaria un’attenta anamnesi poichè i casi di CDAD sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici. Compromissione renale Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (Glomerular Filtration Rate [GFR] 10-80 ml/min). Nei pazienti con grave compromissione della funzionalita renale (GFR < 10 ml/min), e stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con i macrolidi, inclusa azitromicina, è stato riscontrato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare a un arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano concomitanti condizioni proaritmiche (specialmente in donne e pazienti anziani) come: - Pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT. - Pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici della Classe IA (chinidina e procainamide) e della Classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, farmaci antipsicotici come pimozide, antidepressivi come citalopram, fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina. - Pazienti con alterazioni degli elettroliti, specialmente nei casi di ipopotassiemia e ipomagnesiemia. - Pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca. Miastenia gravis Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazione dei sintomi della miastenia gravis e comparsa iniziale di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8). Infezioni da Streptococco La penicillina è solitamente la prima scelta per il trattamento di faringiti/tonsilliti causate Streptococcus pyogenes e anche per la profilassi della febbre reumatica acuta. L’azitromicina in generale ha effetto contro gli streptococchi dell’orofaringe, ma non sono disponibili dati che dimostrino l’efficacia di azitromicina nella prevenzione della febbre reumatica acuta. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia per la prevenzione o il trattamento del Mycobacterium Avium Complex (MAC) nei bambini non sono ancora state stabilite. L’azitromicina non è adatta per il trattamento di infezioni gravi in cui è necessaria una rapida alta concentrazione dell’antibiotico nel sangue. Prima di prescrivere azitromicina si devono considerare i seguenti punti: La selezione di azitromicina per il trattamento di un singolo paziente deve tenere in considerazione l’appropriatezza di utilizzare un agente antibatterico macrolide sulla base di una diagnosi adeguata per accertare l’eziologia batterica dell’infezione nelle indicazioni approvate e la prevalenza della resistenza ad azitromicina o altri macrolidi. In aree con elevata incidenza di resistenza all’eritromicina A, è particolarmente importante tenere in considerazione l’evoluzione del modello di sensibilità a azitromicina e altri antibiotici. Per quanto riguarda altri macrolidi, in alcuni paesi europei sono stati riportati per azitromicina alti tassi di resistenza di Streptococcus pneumoniae (vedere paragrafo 5.1). Questo deve essere tenuto in considerazione quando si trattano infezioni causate da Streptococcus pneumoniae. Nella faringite batterica l’uso di azitromicina è raccomandato solo nei casi in cui la terapia di prima linea con beta-lattamici non è possibile. Infezioni della pelle e dei tessuti molli L’agente eziologico principale di infezioni dei tessuti molli, lo Staphylococcus aureus, è spesso resistente alle azitromicina. Pertanto, l’effettuazione di un test di sensibilità è considerata una precondizione per il trattamento delle infezioni dei tessuti molli con azitromicina. Ustioni infette L’azitromicina non è indicata per il trattamento di ustioni infette. Malattia sessualmente trasmissibile In caso di malattie a trasmissione sessuale dovrebbe essere esclusa una infezione concomitante da T. pallidium. Malattie neurologiche o psichiatriche L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi neurologici o psichiatrici. Saccarosio 6,5 ml di sospensione contengono 5 g di saccarosio. Questo deve essere tenuto in considerazione in persone affette da diabete mellito. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per 12,5 ml di sospensione (che è la dose massima), cioè essenzialmente "senza sodio".

Antiacidi: Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato nessun effetto sulla biodisponibilità dell’azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente. La co-somministrazione di azitromicina granulato a rilascio prolungato per sospensione orale con una singola dose di 20 ml di co-magaldrox (idrossido di alluminio e idrossido di magnesio) non ha influenzato il tasso e il grado di assorbimento di azitromicina. L’azitromicina deve essere preso almeno 1 ora prima o 2 ore dopo aver assunto antiacidi. Cetirizina: Nei volontari sani, la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche nè alterazioni significative dell’intervallo QT. Didanosina (Dideossiinosina): Ė stato osservato che la somministrazione contemporanea di dosi giornaliere di azitromicina 1200 mg/die e didanosina 400 mg/die in 6 pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo. Digossina (substrati della glicoproteina P): È stato riportato che l’assunzione di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina con substrati della glicoproteina-P come la digossina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina-P, come la digossina. Zidovudina: La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina non ha sostanzialmente modificato la farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente. L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citoctromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l’eritromicina e altri macrolidi. Con l’azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti. Ergot: A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e derivati dell’ergot non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l’azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali e nota una significativa attivita metabolica mediata dal citocromo P450. Astemizolo, alfentanil: Non ci sono dati sull’interazione con astemizolo o alfentanil. Si consiglia di usare cautela in caso di uso contemporaneo di azitromicina e questi medicinali a causa del noto effetto di miglioramento di questi farmaci se utilizzati in concomitanza con l’antibiotico macrolide eritromicina. Atorvastatina: La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha alterato le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina (sulla base di un saggio di inibizione della HMG CoA reduttasi). Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento con azitromicina e statine. Carbamazepina: Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina. Cisapride: La cisapride è metabolizzata nel fegato dall’enzima CYP 3A4. Poichè i macrolidi inibiscono questo enzima la somministrazione concomitante di cisapride può causare l’aumento del prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare e torsione di punta. Cimetidina: Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidinasomministrata a distanza di 2 ore dall’azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocineticadell’azitromicina. Anticoagulanti orali di tipo cumarinico: Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani è stato osservato che l’azitromicina nonmodifica l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg.Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benchè non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l’azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.Ciclosporina: In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori C_max e AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, l’eventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela. Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovra essere modificato di conseguenza. Efavirenz: La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina 600 mg e di efavirenz 400 mg per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Fluconazolo: La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della C_max (18%) clinicamente irrilevante. Indinavir: La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg. Metilprednisolone: Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l’azitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone. Midazolam: Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg. Nelfinavir: La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state(750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina. Non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative e non è stata necessaria alcuna modifica del dosaggio. Rifabutina: La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci. Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contemporaneamente; sebbene sia noto che la rifabutina determini neutropenia, non è stato possibile stabilire una relazione di causalità tra i suddetti episodi di neutropenia e l’associazione rifabutina-azitromicina (vedere paragrafo 4.8). Sildenafil: Nei volontari sani di sesso maschile non sono stati riscontrati effetti di azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) sulle AUC e C_max del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo. Terfenadina: Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina. Sono stati segnalati alcuni rari casi in cui la possibilità di una tale interazione non poteva essere del tutto esclusa; non c’è tuttavia alcuna prova scientifica che l’interazione si sia verificata. Teofillina: La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione clinicamente significativa tra i due farmaci. Poichè sono state riportate interazioni di altri macrolidi con teofillina, si raccomanda attenzione ai segni che potrebberò indicare un aumento dei livelli di teofillina. Triazolam: In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il 1° giorno e 250 mg il 2°giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo. Trimetoprim/Sulfametoxazolo: Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo DS (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sul tempo di esposizione o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi. Sostanze che prolungano l’intervallo QT: Azitromicina non deve essere usata in concomitanza con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’utilizzo di azitromicina nelle donne durante la gravidanza. Negli studi di tossicologia riproduttiva negli animali azitromicina ha dimostrato di passare la placenta, ma non sono stati osservati effetti teratogeni. La sicurezza dell’azitromicina durante la gravidanza non è stata verificata. Pertanto l’azitromicina deve essere utilizzata in gravidanza soltanto se il beneficio supera il rischio. Allattamento È stato riportato che l’azitromicina è secreta nel latte materno, ma non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in allattamento che possano descrivere la farmacocinetica dell’escrezione di azitromicina nel latte materno umano. Poichè è noto che azitromicina può avere degli effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con azitromicina. Tra le altre cose nei bambini allattati possono verificarsi diarrea, infezioni funginee delle membrane mucose e sensibilizzazione. Si raccomanda di non allattare durante il trattamento e fino a due giorni dopo l’interruzione del trattamento. Successivamente l’allattamento può essere ripreso. Fertilità In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di fertilità in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

Sintomi Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali. I tipici sintomi di sovradosaggio con antibiotici macrolidi includono: perdita di udito reversibile, nausea grave, vomito e diarrea. Trattamento In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.

Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse identificate durante la conduzione degli studi clinici e nel corso della sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse identificate nel corso della sorveglianza post-marketing sono riportate in corsivo. La frequenza è definita utilizzando la seguente convenzione: - Molto comune (≥ 1/10) - Comune (≥ 1/100, < 1/10) - Non comune (≥ 1/1,000, < 1/100) - Raro (≥ 1/10,000, < 1/1,000) - Molto raro (< 1/10,000) - Non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili) Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Reazioni avverse con correlazione possibile o probabile all’azitromicina sulla base dei risultati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing:

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