Azafor 50mg compresse rivestite con film – 50 mg compresse rivestite con film 50 compresse

Ogni compressa contiene 50mg di azatioprina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, mannitolo, amido di mais, povidone K25, sodio crosscaramelloso, fumarato sodio stearilico Rivestimento della compressa: ipromelloso, macrogol 400

Azafor è indicato nei regimi immunosoppressivi in aggiunta ad agenti immunosoppressivi che costituiscono il trattamento di base (immunosoppressione di base). Azafor è indicato in combinazione ad altri agenti immunosoppressivi per la profilassi del rigetto di trapianti in pazienti riceventi trapianti allogenici di rene, fegato, cuore, polmone o pancreas. Azafor è indicato, sia da solo, sia in combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci e procedure, nelle forme gravi delle seguenti malattie, in pazienti intolleranti agli steroidi o steroido-dipendenti e nei quali la risposta terapeutica risulti inadeguata nonostante un uso di steroidi ad alte dosi: - artrite reumatoide attiva grave non controllabile da agenti meno tossici (disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) - forme gravi o moderatamente gravi di malattie infiammatorie intestinali (malattia di Crohn o colite ulcerosa) - lupus eritematoso sistemico - dermatomiosite - epatite cronica attiva autoimmune - poliarterite nodosa - anemia emolitica autoimmune refrattaria - porpora trombocitopenica idiopatica cronica refrattaria

- Ipersensibilità all’azatioprina, alla 6-mercaptopurina (metabolita dell’azatioprina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. - Infezioni gravi. - Grave compromissione della funzione epatica o del midollo osseo. - Pancreatite. - Utilizzo di un qualsiasi vaccino vivo, in particolare BCG, vaiolo, febbre gialla. - Gravidanza, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.6). - Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Per uso orale. Le compresse di Azafor vanno ingerite con almeno un bicchiere di liquido (200ml). Le compresse vanno assunte durante i pasti. Posologia: Trapianto A seconda del regime immunosoppressivo prescelto, la dose giornaliera fino a 5mg/kg di peso corporeo può essere somministrata dal primo giorno di terapia. La dose di mantenimento può essere di 1-4mg/kg/die e va modificata in base alle condizioni cliniche ed alla tolleranza ematologica. Altre condizioni: In generale, la dose iniziale è di 1-3mg/kg/die e va modificata in base alla risposta clinica (che può non essere evidente per settimane o mesi) ed alla tolleranza ematologica. Per il trattamento dell’epatite cronica attiva la dose è solitamente compresa tra 1 e 1,5mg/kg/die. Nel momento in cui si evidenzia la risposta terapeutica va presa in considerazione la possibilità di ridurre la dose di mantenimento a quella minima efficace. Qualora non si evidenziassero miglioramenti della condizione del paziente entro 3-6 mesi, occorre prendere in considerazione la sospensione del farmaco. La dose di mantenimento richiesta può andare da meno di 1 a 3 mg/kg/die in funzione delle condizioni cliniche del paziente e della risposta individuale compresa la tolleranza ematologica. Uso in pazienti con compromissione della funzione renale e/o epatica: In pazienti con disfunzione renale e /o disfunzione epatica da lieve a moderata, si devono utilizzare dosi più basse. L’Azatioprina è controindicata nell’insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Anziani: Non sono disponibili informazioni specifiche sulla tollerabilità dell’azatioprina nel paziente anziano. Si raccomanda di utilizzare le dosi minime del normale intervallo delle dosi (per i controlli ematologici vedere paragrafo 4.4). Qualora sia somministrato allopurinolo, ossipurinolo o tiopurinolo in concomitanza all’azatioprina, la dose dell’azatioprina deve essere ridotta a un quarto della dose originale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Popolazione pediatrica: I dati sono insufficienti per raccomandare l’uso dell’Azatioprina per il trattamento dell’artrite cronica giovanile, del lupus eritematoso sistemico, della dermatomiosite e della poliarterite nodosa. Per le altre indicazioni, la dose consigliata per i bambini e gli adolescenti è la stessa di quella degli adulti. Pazienti con deficit di TPMT: Pazienti con attività ereditaria scarsa o assente di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) presentano un rischio maggiore di grave tossicità da azatioprina a seguito di dosi convenzionali di azatioprina e generalmente richiedono una sostanziale riduzione della dose. Non è stata definita la dose iniziale ottimale per pazienti omozigoti per la carenza (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La maggior parte dei pazienti eterozigoti per la carenza di TPMT può tollerare le dosi raccomandate di azatioprina, ma alcuni possono richiedere una riduzione della dose. Sono disponibili test genotipici e fenotipici per TPMT (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con variante NUDT15: I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da 6-mercaptopurina (vedere paragrafo 4.4). Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.4). È possibile valutare l’opportunità di eseguire test genotipici delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia con azatioprina. In ogni caso, è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo. Possono essere necessarie settimane o mesi per osservare l’effetto terapeutico. Il farmaco può essere assunto per periodi prolungati salvo che il paziente non sia in grado di tollerarlo. In condizioni quali artrite reumatoide e talune malattie ematologiche il trattamento può essere interrotto dopo un certo periodo senza problemi. La sospensione dell’Azatioprina deve sempre essere graduale ed effettuata sotto stretto monitoraggio. Modo di somministrazione La frattura della compressa rivestita con film dovrebbe essere evitata a meno che non sia necessaria per la sospensione graduale del farmaco (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). Per una dose appropriata a lungo termine, se necessario, si dovrebbe ricorrere a prodotti contenenti 25mg di azatioprina.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

L’immunizzazione che utilizza vaccini vivi ha la potenzialità di causare infezioni negli ospiti immunocompromessi. Pertanto non è raccomandata l'immunizzazione con vaccini vivi fino ad almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento con azatioprina (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). Non si consiglia la somministrazione concomitante di ribavirina ed azatioprina. La ribavirina può ridurre l’efficacia ed aumentare la tossicità di azatioprina (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio L’uso delle compresse rivestite con film di azatioprina può comportare potenziali danni; le compresse quindi non vanno prescritte qualora non sia possibile monitorare adeguatamente il paziente per gli effetti tossici durante la durata del trattamento. Deve essere prestata particolare attenzione nel monitorare la risposta ematologica e nel ridurre ila dose di mantenimento alla minima richiesta per la risposta clinica. Durante le prime 8 settimane di trattamento deve esser effettuato un esame ematologico completo, comprensivo della conta piastrinica, almeno una volta alla settimana. Tali controlli devono essere più frequenti in caso di: o utilizzo di alte dosi nei pazienti anziani o in caso di compromissione della funzione renale o in caso di compromissione della funzione epatica lieve-moderata (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2) o in caso di compromissione lieve-moderata della funzionalità del midollo osseo (vedere anche il paragrafo 4.2) o splenomegalia La frequenza dei controlli ematologici può essere ridotta dopo otto settimane. È consigliabile un conteggio ematologico completo ogni mese o almeno ad intervalli non superiori ai tre mesi. Ai primi segni di riduzione anomala della conta ematica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente, in quanto i leucociti e le piastrine possono continuare a ridursi dopo l'interruzione del trattamento. I pazienti devono essere avvertiti di informare immediatamente il loro medico qualora osservino ulcerazioni della gola, febbre, infezioni, ematomi, sanguinamento o altri segni di soppressione midollare. La soppressione midollare è reversibile se azatioprina viene sospesa abbastanza precocemente. - In particolare, nei pazienti con compromissione epatica, la funzionalità del fegato deve essere controllata regolarmente. Un monitoraggio più frequente può essere consigliabile in quei pazienti con malattie epatiche preesistenti o che ricevono terapie potenzialmente epatotossiche. Il paziente deve essere istruito ad interrompere azatioprina immediatamente se compare ittero. - Si richiede uno stretto monitoraggio ematologico qualora l’azatioprina sia somministrata insieme a: o allopurinolo, ossipurinolo o tiopurinolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) o derivati dell’acido aminosalicilico, quali mesalazina, olsalazina o sulfasalazina (vedere paragrafo 4.5) o ACE inibitori, trimetoprim/sulfametossazolo, cimetidina o indometacina (vedere paragrafo 4.5) o farmaci con proprietà citostatiche/mielosoppressive (vedere paragrafo 4.5) - Esistono individui con deficienza ereditaria dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) che possono essere sensibili in modo non usuale all'effetto mielosoppressivo della azatioprina e portati a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con azatioprina. Questo problema può essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea con farmaci che inibiscono il TPMT, quali l'olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina. In individui che ricevevano 6-mercaptopurina (il metabolita attivo di azatioprina) in combinazione con altri citotossici, è stata anche segnalata una possibile associazione tra una riduzione dell’attività del TPMT e leucemie e mielodisplasie secondarie (vedere paragrafo 4.8). Alcuni laboratori effettuano test per la deficienza di TPMT, sebbene tali test non abbiano dimostrato di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicità grave. Pertanto l'attento monitoraggio della conta ematica è sempre necessario. Può essere necessario ridurre la dose di azatioprina quando questo farmaco è associato ad altri farmaci per i quali la tossicità primaria o secondaria sia la mielosoppressione (vedere paragrafo 4.5). - Se l’allopurinolo, l’oxipurinolo e/o il tiopurinolo vengono somministrati insieme all’azatioprina, la dose dell’azatioprina deve essere ridotta ad un quarto della dose originale (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Agenti bloccanti neuromuscolari È necessaria particolare attenzione quando azatioprina è somministrata in concomitanza ad agenti bloccanti neuromuscolari come ad esempio atracurio, rocuronio, cisatracurio o suxametonio (noto anche come succinilcolina) (vedere paragrafo 4.5). L’anestesista deve controllare se ai pazienti sia stata somministrata azatioprina prima di un intervento chirurgico. - I parametri della coagulazione devono essere strettamente monitorati qualora anticoagulanti di tipo cumarinico siano somministrati unitamente all’azatioprina (vedere paragrafo 4.5). - La sospensione dell’azatioprina può comportare un grave peggioramento della condizione, ad esempio nel lupus eritematoso sistemico con nefrite, nella malattia di Crohn, nella colite ulcerosa o nell’epatite autoimmune. - La sospensione dell’azatioprina deve sempre avvenire in modo graduale ed effettuata sotto stretto monitoraggio. - Particolare cautela deve essere esercitata in pazienti con infezioni acute non trattate (vedere anche paragrafo 4.3). - I pazienti in trattamento concomitante con farmaci citotossici possono assumere l’azatioprina solo sotto supervisione. - Qualora vengano somministrati vaccini inattivati o tossoidi insieme all’azatioprina, la risposta immune deve sempre essere controllata mediante la determinazione del titolo. Infezioni I pazienti trattati con 6-mercaptopurina da sola o in combinazione con altri agenti immunosoppressori, come i corticosteroidi, hanno mostrato una maggiore sensibilità a infezioni virali, micotiche e batteriche, compresa infezione severa o atipica e riattivazione virale. La malattia infettiva e le complicazioni possono essere più gravi in questi pazienti rispetto a quelli non trattati. Prima di iniziare il trattamento dovrebbero essere tenute in considerazione precedenti esposizioni o infezioni da virus varicella zoster. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, se necessaria. Valutare l’opportunità di eseguire test sierologici per l’epatite B prima di iniziare il trattamento. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, nei casi confermati positivi dai test sierologici. Nei pazienti che ricevono 6-mercaptopurina per l’ALL sono stati segnalati casi di sepsi neutropenica. Pazienti con variante di NUDT15 I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da 6-mercaptopurina, come leucopenia precoce e alopecia, con le dosi convenzionali della terapia con tiopurine. Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.2). La frequenza di NUDT15 c.415C>T presenta una variabilità etnica del 10% circa nelle persone originarie dell’Asia orientale, del 4% negli ispanici, dello 0,2% negli europei e dello 0% negli africani. In ogni caso, è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo. I pazienti di etnia asiatica sono particolarmente a rischio, a causa dell'aumento della frequenza della mutazione in questa popolazione. La dose iniziale ottimale per pazienti affetti da deficit eterozigote o omozigote non è stata determinata. Si deve considerare di effettuare il test genotipico e fenotipico delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia a base di tiopurina in tutti i pazienti (inclusi i pazienti pediatrici) per ridurre il rischio correlato alla tiopurina di leucocitopenia e alopecia gravi, specialmente nelle popolazioni asiatiche (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Ipersensibilità I pazienti che pensano di avere avuto in passato ipersensibilità alla 6-mercaptopurina non devono usare il suo profarmaco azatioprina e viceversa a meno che il paziente non abbia confermato con test allergologici l’ipersensibilità al medicinale responsabile e abbia avuto risultati negativi per l’altro. Compromissione renale e/o epatica Si consiglia cautela durante la somministrazione di azatioprina in pazienti con compromissione renale e/o epatica. In questi pazienti si deve prendere in considerazione la riduzione della dose iniziale e si deve monitorare attentamente la risposta ematologica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Sindrome di Lesh-Nyhan Pochi dati indicano che l’azatioprina non è efficace nei pazienti con deficienza ereditaria di ipoxantina-guanina-fosforibosil transferasi (Sindrome di Lesch-Nyhan). Perciò, l’azatioprina non va utilizzata in questi pazienti. Mutagenesi Sono state osservate anomalie cromosomiche in pazienti maschi e femmine trattati con azatioprina. È difficile stabilire il ruolo di azatioprina nello sviluppo di tali anomalie. Sono state osservate anomalie cromosomiche, che scompaiono col tempo, nei linfociti della prole di pazienti trattati con azatioprina. Tranne che in casi estremamente rari, nessuna evidente anomalia fisica è stata osservata nella prole di pazienti trattati con azatioprina (vedere paragrafo 4.6). Azatioprina e luce ultravioletta a onde lunghe hanno mostrato un effetto clastogeno sinergico nei pazienti trattati con azatioprina per alcuni disturbi. Cancerogenesi (vedere paragrafo 4.8) I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva, fra cui azatioprina hanno un rischio aumentato di sviluppare disordini linfoproliferativi e altre malignità, in particolare tumori della pelle (melanoma e non melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ. L’aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione. È stato segnalato che la sospensione dell’immunosoppressione può favorire la regressione parziale dei disordini linfoproliferativi. Di conseguenza, si raccomanda cautela nella somministrazione di un regime di trattamento a base di immunosoppressori multipli (comprese le tiopurine), poiché potrebbe causare disordini linfoproliferativi alcuni con decessi. La somministrazione simultanea di una combinazione di immunosoppressori multipli aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV). I pazienti in trattamento con più agenti immunosoppressivi possono essere a rischio di una sovraimmunosoppressione, pertanto tale terapia deve essere mantenuta al più basso livello efficace. In pazienti sotto trattamento con azatioprina è stato registrato un incremento di tumori cutanei. Questi ultimi si sono sviluppati principalmente nelle aree di cute esposta al sole. I pazienti devono essere quindi avvertiti al fine di evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti e la loro cute deve essere esaminata ad intervalli regolari (vedere anche paragrafo 4.8). Reports di tumori maligni sono stati segnalati in post-trapianto Sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T quando azatioprina è stata utilizzata da sola o assieme ad agenti anti-TNF o altri immunosoppressori. Sebbene la maggior parte dei casi segnalati riguardi la popolazione con malattie infiammatorie croniche dell’intestino, sono stati segnalati anche casi al di fuori di questo tipo di popolazione (vedere paragrafo 4.8). I medici che utilizzano questo farmaco devono conoscere questo rischio, così come il potenziale mutageno in uomini e donne ed eventuali tossicità ematologiche. I medici devono informare i pazienti del rischio di malignità con azatioprina. Sindrome da attivazione macrofagica. La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è un disturbo noto e potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con malattie autoimmuni, in particolare con malattia infiammatoria intestinale (IBD) e la somministrazione di azatioprina potrebbe aumentare la suscettibilità allo sviluppo di questa patologia. In caso di MAS certa o sospetta la valutazione e il trattamento del paziente devono iniziare prima possibile e la terapia con azatioprina deve essere sospesa. I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi d’infezione, ad esempio da EBV e citomegalovirus (CMV), in quanto sono noti fattori scatenanti della MAS. Infezione da Virus della Varicella Zoster (vedere paragrafo 4.8) L’infezione da virus della varicella zoster (VZV; varicella e herpes zoster) può divenire grave durante la somministrazione di immunosoppressori. Deve essere posta attenzione in particolare con riferimento a quanto segue: prima di iniziare la somministrazione di immunosoppressori, il medico deve verificare se il paziente ha una anamnesi positiva per infezione da VZV. Un test sierologico può essere utile per determinare precedenti esposizioni. I pazienti che non hanno precedenti di esposizione devono evitare il contatto con individui che hanno la varicella o l’herpes zoster. Se il paziente è esposto al VZV, deve essere posta particolare attenzione per evitare che i pazienti sviluppino varicella o herpes zoster, e può essere presa in considerazione una immunizzazione passiva con immunoglobuline della varicella-zoster (VZIG). Se il paziente è infettato con VZV, devono essere prese appropriate misure, che possono includere terapia antivirale e terapie di supporto. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), una infezione opportunistica causata dal virus JC, è stata segnalata in pazienti che ricevevano azatioprina assieme ad altri agenti immunosoppressori. La terapia immuno-soppressiva deve essere interrotta ai primi segni o sintomi che suggeriscono LMP e deve essere intrapresa una appropriata valutazione per definire una diagnosi (vedere paragrafo 4.8). Epatite B (vedere paragrafo 4.8) I portatori di epatite B (definiti come pazienti positivi per gli antigeni di superficie dell’epatite B [HBsAg] per più di sei mesi), o pazienti con documentata precedente infezione da virus dell’epatite B (HBV), che ricevono farmaci immunosoppressori sono a rischio di riattivazione della replicazione dell’HBV, con aumenti asintomatici dei livelli sierici di HBV DNA e ALT. Possono essere prese in considerazione le linee guida locali, che includano terapia profilattica con agenti orali anti-HBV. Effetti sulla fertilità È stato riscontrato un incremento della fertilità sia nei maschi che nelle femmine trattati con l’azatioprina dopo trapianto renale per l’eliminazione dell’insufficienza renale cronica (per le misure contraccettive vedere paragrafo 4.6). L’azatioprina è mutagena e potenzialmente cancerogena. Quando si maneggia questa sostanza occorre prendere precauzioni appropriate. Ciò è particolarmente importante per le operatrici sanitarie gravide (vedere paragrafo 6.6). Qualora il film di rivestimento della compressa debba essere rotto, occorre evitare che la polvere della compressa o l’area di frattura venga a contatto con la pelle (vedere paragrafi 4.2 e 6.6). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Cibo, latte e derivati del latte La somministrazione di azatioprina con cibo può diminuire leggermente l’esposizione sistemica, tuttavia è improbabile che questo possa avere rilevanza clinica (vedere paragrafo 4.8). Pertanto azatioprina può essere assunta con o senza cibo ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte in quanto questi contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la 6-mercaptopurina e può pertanto portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche della 6-mercaptopurina (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Vaccini L’attività immunosoppressiva dell’azatioprina può condurre ad una risposta atipica e potenzialmente pericolosa ai vaccini vivi e quindi, teoricamente, la somministrazione di vaccini vivi a pazienti in trattamento con azatioprina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). È probabile una risposta ridotta ai vaccini uccisi, così come è stata osservata in pazienti sottoposti a vaccinazione anti-epatite B, trattati con una combinazione di azatioprina e corticosteroidi. Uno studio clinico di piccole dimensioni ha indicato che le dosi terapeutiche standard di azatioprina non interferiscono con la risposta al vaccino polivalente anti-pneumococco, come verificato sulla base della concentrazione media di anticorpi specifici anticapsulari (vedere paragrafo 4.4). Effetti di medicinali concomitanti su azatioprina Ribavirina La ribavirina inibisce l’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), portando ad una più bassa produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. È stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di azatioprina e ribavirina; pertanto la somministrazione concomitante non è consigliata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Agenti citostatici/mielosoppressori (vedere paragrafo 4.4) La somministrazione concomitante di agenti citostatici, o medicinali che possono avere effetto mielosoppressivo, come la penicillamina, deve essere, ove possibile, evitata. Esistono segnalazioni contrastanti di interazioni cliniche, che comportano anomalie ematologiche gravi, tra azatioprina e co-trimossazolo. Qualora l’azatioprina venga assunta in concomitanza ad altri immunosoppressori quali la ciclosporina o il tacrolimus occorre prendere in considerazione il rischio di un’eccessiva immunosoppressione. La terapia concomitante con azatioprina e ACE-inibitori, trimetoprim/sulfametossazolo, cimetidina o indometacina, incrementa il rischio di soppressione midollare (vedere paragrafo 4.4). La terapia concomitante con azatioprina e agenti con proprietà mielosoppressive/citotossiche può incrementare gli effetti mielotossici. Ciò si può verificare anche per terapie mielosoppressive terminate poco prima di iniziare il trattamento con azatioprina (vedere paragrafo 4.4). Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantino-ossidasi L'attività della xantino-ossidasi è inibita dall'allopurinolo, dall'oxipurinolo e dal tiopurinolo con la conseguenza di una ridotta conversione dell'acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6-tiourico biologicamente inattivo. Quando l'allopurinolo, l'oxipurinolo e/o il tiopurinolo sono somministrati in associazione con la 6-mercaptopurina o con l'azatioprina, la dose di questi ultimi deve essere ridotta al 25% della dose originale (vedere paragrafo 4.2) Altri inibitori della xantino-ossidasi quali febuxostat possono aumentare l’attività di azatioprina determinando verosimilmente una maggiore soppressione midollare. La somministrazione concomitante non è raccomandata in quanto i dati sono insufficienti per determinare una adeguata riduzione della dose. Aminosalicilati C’è un rischio di un aumentato effetto mielosoppressivo dell’azatioprina, quale risultato dell’inibizione del suo metabolismo epatico, sia somministrata contemporaneamente a derivati aminosalicilati quali la olsalazina, la mesalazina e la sulfasalazina (vedere paragrafo 4.4). Metotrexato Il metotrexato (20 mg/m² per via orale) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m² per via endovenosa) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 69 e 93% rispettivamente. Infliximab Sono state osservate interazioni tra l’azatioprina e l’infliximab nel trattamento della Malattia di Crohn. Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con azatioprina è emerso un incremento transitorio dei livelli di 6-TGN (6-tioguanina nucleotide, un metabolita attivo dell’azatioprina) ed una riduzione della conta leucocitaria media nelle prime settimane dopo l’infusione dell’infliximab, con ritorno ai livelli precedenti dopo tre mesi. Agenti neuromuscolari Vi è evidenza clinica che l’azatioprina antagonizza l’effetto di rilassanti muscolari non depolarizzanti quali curaro, d-tubocurarina e pancuronio. Dati sperimentali confermano che l’azatioprina inverte il blocco neuromuscolare prodotto dalla d- tubocurarina e hanno mostrato che azatioprina potenzia il blocco neuromuscolare prodotto dai rilassanti muscolari depolarizzanti come la succinilcolina (vedere paragrafo 4.4) È stato dimostrato che la furosemide riduce il metabolismo dell’azatioprina nei tessuti epatici umani in vitro. La rilevanza clinica di questo fenomeno non è nota. Effetti di azatioprina su altri farmaci Anticoagulanti È stata segnalata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin e acenocumarolo quando somministrati in concomitanza con azatioprina; pertanto possono essere necessarie dosi più alte dell'anticoagulante. Si raccomanda che i test di coagulazione siano attentamente monitorati quando gli anticoagulanti sono somministrati in concomitanza ad azatioprina. (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza: l’azatioprina non deve essere utilizzata durante la gravidanza senza un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 4.3). Negli studi sull’animale l’azatioprina si è rivelata teratogena ed embriotossica (vedere paragrafo 5.3). Dopo somministrazione alla madre, l’azatioprina ed i suoi metaboliti sono stati riscontrati in basse concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico. In un certo numero di neonati, le cui madri avevano ricevuto azatioprina durante la gravidanza, è stata segnalata leucopenia e/o trombocitopenia. Durante la gravidanza è consigliabile una particolare attenzione al monitoraggio ematologico della madre ed una riduzione della dose in caso di leucopenia. Dopo esposizione in utero all’azatioprina in combinazione con il prednisone, è stata osservata una temporanea riduzione della funzione immunitaria. Sono stati segnalati casi di ritardato accrescimento intrauterino e parto prematuro nelle pazienti in trattamento con azatioprina insieme al prednisolone. Azatioprina e luce ultravioletta a onde lunghe hanno mostrato un effetto clastogeno sinergico nei pazienti trattati con azatioprina per alcuni disturbi (vedere paragrafo 4.4). Le conseguenze a lungo termine di queste proprietà dell’azatioprina non sono note, anche se molti bambini esposti all’azatioprina durante la vita endouterina hanno raggiunto oggi l’età di 10 anni senza riportare alcun tipo di problema. Allattamento: la 6-mercaptopurina, il metabolita attivo dell’azatioprina, è stata riscontrata nel colostro e nel latte materno di donne in trattamento con azatioprina. L’allattamento al seno e il concomitante uso di azatioprina sono controindicati (vedere paragrafo 4.3). I dati disponibili evidenziano che i livelli escreti nel latte materno sono bassi. In base ai limitati dati disponibili, il rischio per i neonati/bambini è improbabile, tuttavia non può essere escluso. Si raccomanda alle donne che ricevono azatioprina di non allattare al seno, a meno che i benefici non superino i potenziali rischi. Se si decide comunque di allattare, poiché 6-mercaptopurina è un potente immunosoppressore, il bambino allattato deve essere attentamente monitorato per segni di immunosoppressione, leucopenia, trombocitopenia, epatotossicità, pancreatite e altri sintomi di esposizione alla 6-mercaptopurina. Fertilità: devono essere intraprese misure contraccettive sia nel maschio che nella femmina in età fertile durante la terapia con azatioprina e per almeno tre mesi dopo la sospensione. Ciò è valido anche in pazienti con ridotta fertilità dovuta ad uremia cronica, dal momento che si ha un ritorno alla normale fertilità dopo il trapianto. È stato segnalato che l’azatioprina interferisce con l’efficacia dei dispositivi intrauterini. Si raccomanda quindi di utilizzare altre o aggiuntive misure contraccettive.

Sintomi in caso di sovradosaggio, l’effetto più probabile è la soppressione midollare, che raggiunge il suo massimo livello fra il 9° e il 19° giorno dall’assunzione. I principali segni di soppressione midollare sono ulcerazione della gola, febbre e infezioni. Inoltre, possono insorgere ematomi, sanguinamento e stanchezza. È meno probabile che una dose singola molto elevata di azatioprina possa avere effetti tossici rispetto ad un sovradosaggio minore cronico (es. su prescrizione). Sebbene il miglioramento possa essere ritardato, solitamente interviene a partire dal 12° giorno dopo il sovradosaggio, a condizione che il paziente nel frattempo non abbia continuato l’assunzione di dosi elevate. Trattamento non esiste un antidoto specifico per l’azatioprina. In caso di sovradosaggio occorre monitorare in particolare i parametri ematologici e la funzionalità epatica e devono essere istituite, se necessario, le misure generali di supporto, assieme ad appropriate trasfusioni di sangue. Misure attive (quale l’utilizzo di carbone attivato) possono essere non efficaci nel caso di sovradosaggio di azatioprina, a meno che la procedura non sia intrapresa entro 60 minuti dall'ingestione. Il valore della dialisi in pazienti che hanno assunto un sovradosaggio di azatioprina non è noto, sebbene l'azatioprina sia parzialmente dializzabile.

Per questo medicinale non esiste una documentazione clinica recente che possa essere usata per determinare la frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a secondo dell’indicazione. Il principale effetto indesiderato dell’azatioprina è una depressione della funzionalità del midollo osseo, dose-correlata e generalmente reversibile, che si manifesta come leucopenia, trombocitopenia e anemia; infezioni virali, fungine e batteriche, danno al fegato pericoloso per la vita; ipersensibilità, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. I tipi e le frequenze degli effetti indesiderati dell’azatioprina sono riassunti nella seguente tabella. I casi riportati sono classificati come molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10), poco comuni (>1/1.000, <1/100); rari (>1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibli).

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