Averelix 75 mg compresse rivestite con film – 75 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister opa/al/pvc/al

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come clopidogrel idrogenosolfato). Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 191,375 mg di lattosio e 4 mg di olio di ricino idrogenato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Silice anidra colloidale Olio di ricino idrogenato Dimeticone Film di rivestimento: Idrossipropilmetilcellulosa 2910/ipromellosa (E464) Macrogol 400 Diossido di titanio (E171) Ossido di ferro rosso (E172)

Prevenzione secondaria degli eventi aterotrombotici Clopidogrel è indicato in: • Pazienti adulti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni a meno di 35 giorni), ictus ischemico (da 7 giorni a meno di 6 mesi) o arteriopatia periferica comprovata. • Pazienti adulti affetti da sindrome coronarica acuta: - Sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stent dopo intervento coronarico percutaneo, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA). - Infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST, in associazione con ASA in pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia trombolitica. In pazienti con attacco ischemico transitorio (TIA) a rischio da moderato ad alto o ictus ischemico minore (IS) Clopidogrel in associazione con ASA è indicato in: • Pazienti adulti con TIA a rischio da moderato ad alto (punteggio ABCD2[1] ≥4) o IS minore (NIHSS[2]≤3) entro 24 ore dall'evento TIA o IS. Prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale Nei pazienti adulti con fibrillazione atriale che hanno almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, che non sono candidati al trattamento con antagonisti della vitamina K e che hanno un basso rischio di sanguinamento, clopidogrel è indicato in associazione con ASA nella prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici, incluso l’ictus. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.

• Ipersensibilità al principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 2 o al paragrafo 6.1. • Compromissione epatica grave. • Sanguinamento patologico in atto come ulcera peptica o emorragia intracranica.

Posologia • Adulti e popolazione anziana Clopidogrel va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg. In pazienti affetti da sindrome coronarica acuta: - sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una singola dose di carico da 300 mg, 600 mg. Una dose di carico di 600 mg può essere presa in considerazione nei pazienti di età <75 anni quando è previsto un intervento coronarico percutaneo (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con clopidogrel deve continuare con 75 mg una volta al giorno (in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg -325 mg al giorno). Dato che dosi superiori di ASA sono state correlate con un rischio maggiore di sanguinamento, si raccomanda di non superare la dose di ASA di 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita. I dati degli studi clinici sostengono l’uso fino a 12 mesi, con il beneficio massimo osservato a 3 mesi (vedere paragrafo 5.1). - Infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: clopidogrel deve essere somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg iniziando con una dose di carico da 300 mg in associazione con ASA e con o senza trombolitici. Per i pazienti trattati con sola terapia farmacologica di oltre 75 anni d’età, clopidogrel deve essere somministrato senza dose di carico iniziale. La terapia combinata deve essere iniziata prima possibile dopo la comparsa dei sintomi e continuata per almeno quattro settimane. Il beneficio dell’associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane non è stato studiato in questo contesto (vedere paragrafo 5.1). Pazienti adulti con TIA a rischio da moderato ad alto o IS minore: Ai pazienti adulti con TIA a rischio da moderato ad alto (punteggio ABCD2 ≥4) o IS minore (NIHSS ≤3) deve essere somministrata una dose di carico di clopidogrel 300 mg seguita da clopidogrel 75 mg una volta al giorno in combinazione con ASA (75 mg -100 mg una volta al giorno). Il trattamento con clopidogrel e ASA deve essere iniziato entro 24 ore dall'evento e continuato per 21 giorni, seguito da una singola terapia antipiastrinica. Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg. Il trattamento con ASA (75-100 mg al giorno) deve essere iniziato e proseguito in associazione con clopidogrel (vedere paragrafo 5.1). Se si dimentica una dose: - Entro meno di 12 ore dopo l'orario stabilito: i pazienti devono prendere la dose immediatamente e poi prendere la dose successiva all'orario stabilito. - Per più di 12 ore: i pazienti devono prendere la dose successiva all'orario stabilito e non devono prendere una dose doppia. • Popolazione pediatrica Clopidogrel non deve essere usato nei bambini a causa di problematiche di efficacia (vedere paragrafo 5.1). • Compromissione renale L’esperienza terapeutica nei pazienti con compromissione renale è limitata (vedere paragrafo 4.4). • Compromissione epatica L’esperienza terapeutica nei pazienti con malattia epatica moderata che possono avere una diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Per uso orale Può essere somministrato con o senza cibo.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Sanguinamento e disturbi ematologici Dato il rischio di sanguinamento e reazioni avverse ematologiche, deve essere tempestivamente considerata la determinazione della conta ematica e/o l’esecuzione di altri esami appropriati ogni qual volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Così come per altri agenti antipiastrinici, clopidogrel deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di un maggiore sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche, e nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori della Cox-2, o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), o forti induttori del CYP2C19 o altri farmaci associati a rischio di sanguinamento come la pentossifillina (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è raccomandata dato che può aumentare l’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente deve sottoporsi a intervento chirurgico elettivo per il quale un’attività antipiastrinica è temporaneamente non consigliabile, l’utilizzo di clopidogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell'intervento. Prima di sottoporsi a eventuali interventi chirurgici, e prima di assumere nuovi medicinali, i pazienti devono avvisare il medico e il dentista che stanno prendendo clopidogrel. Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela nei pazienti che presentano lesioni a tendenza emorragica (soprattutto gastrointestinali e intraoculari). I pazienti devono essere avvertiti che l'uso di clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) può prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni sanguinamento anomalo (per localizzazione o durata) che si possa manifestare. L’uso della dose di carico di clopidogrel 600 mg non è raccomandato nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST e di età ≥75 anni a causa dell'aumentato rischio di sanguinamento in questa popolazione. Porpora trombocitopenica trombotica (TTP) La porpora trombocitopenica trombotica (TTP) è stata segnalata molto di rado dopo l’uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione. Questa condizione è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, in associazione con problemi neurologici, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato, inclusa la plasmaferesi. Emofilia acquisita L’emofilia acquisita è stata riportata in seguito all’uso di clopidogrel. In caso di isolato prolungamento del Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT) con o senza emorragia in atto, l’emofilia acquisita deve essere presa in considerazione. Pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere gestiti e trattati da medici specialisti e il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto. Ictus ischemico recente - Inizio della terapia - Nei pazienti con IS acuto minore o con TIA a rischio da moderato ad alto, la doppia terapia antipiastrinica (clopidogrel e ASA) deve essere iniziata entro 24 ore dall'insorgenza dell'evento.- Non sono disponibili dati sul rapporto rischio-beneficio della doppia terapia antipiastrinica a breve termine nei pazienti con IS acuto minore o TIA a rischio da moderato ad alto, con una storia di emorragia intracranica (non traumatica). - Nei pazienti con IS non minore, la monoterapia con clopidogrel deve essere iniziata solo dopo i primi 7 giorni dall'evento. • Pazienti con IS non minore (NIHSS> 4) Data la mancanza di dati, l'uso della doppia terapia antipiastrinica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.1). • IS minore recente o TIA a rischio da moderato ad alto in pazienti per i quali è indicato o pianificato l'intervento. Non ci sono dati a supporto dell'uso della doppia terapia antipiastrinica in pazienti per i quali è indicato il trattamento con endoarteriectomia carotidea o trombectomia intravascolare, o in pazienti in attesa di trombolisi o terapia anticoagulante. La doppia terapia antipiastrinica non è raccomandata in queste situazioni. Citocromo P450 2C19 (CYP2C19) Farmacogenetica: nei pazienti che sono deboli metabolizzatori di CYP2C19, clopidogrel alle dosi raccomandate forma una quantità inferiore del metabolita attivo di clopidogrel e possiede un effetto minore sulla funzione piastrinica. Sono disponibili test per identificare il genotipo di CYP2C19 del paziente. Dato che clopidogrel viene metabolizzato a formare il suo metabolita attivo, in parte da CYP2C19, l’uso di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima produce verosimilmente livelli farmacologici ridotti del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. A titolo precauzionale va scoraggiato l’uso concomitante di inibitori forti o moderati di CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5. Per un elenco di inibitori di CYP2C19 vedere anche paragrafo 5.2). Ci si attende che l'uso di medicinali che inducono l'attività di CYP2C19 porti un aumento dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel, e questo può potenziare il rischio di sanguinamento. A titolo precauzionale, l'uso concomitante di forti induttori del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5). Substrati del CYP2C8 Si richiede cautela nei pazienti trattati in maniera concomitante con clopidogrel e medicinali che sono substrati del CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5). Reazioni crociate tra le tienopiridine I pazienti devono essere valutati per la storia clinica di ipersensibilità alle tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dal momento che una reattività crociata è stata riportata tra le tienopiridine (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”). Le tienopiridine possono provocare reazioni allergiche da moderate a gravi come rash, angioedema o reazioni ematologiche crociate quali trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che hanno manifestato una precedente reazione allergica e/o ematologica ad una tienopiridina possono avere un aumentato rischio di sviluppare la stessa o un’altra reazione ad un’altra tienopiridina. Si consiglia di monitorare i segni di ipersensibilità in pazienti con un’allergia nota alle tienopiridine. Compromissione renale L’esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata nei pazienti con compromissione renale. Clopidogrel deve essere quindi utilizzato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica L’esperienza terapeutica è limitata nei pazienti con malattia epatica moderata che possono avere una diatesi emorragica. Clopidogrel deve essere quindi utilizzato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2). Eccipienti Averelix 75 mg compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, come deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Medicinali associati a rischio di sanguinamento: esiste un aumentato rischio di sanguinamento a causa del potenziale effetto additivo. La somministrazione concomitante di medicinali associati a rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è raccomandata dato che può aumentare l’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4). Sebbene la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die non abbia modificato la farmacocinetica di S-warfarin o l'INR (International Normalised Ratio - rapporto internazionale normalizzato) nei pazienti che ricevevano una terapia a lungo termine con warfarin, la somministrazione concomitante di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa degli effetti indipendenti sull’emostasi. Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che ricevono allo stesso tempo inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4). Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica l'inibizione dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta mediata da clopidogrel, ma clopidogrel potenzia l'effetto di ASA sull'aggregazione piastrinica collagene-indotta. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte al giorno per un giorno non ha prolungato significativamente il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi, l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, clopidogrel e ASA sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1). Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, la somministrazione di clopidogrel non ha richiesto alcuna modifica della dose di eparina e non ha modificato l'effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra clopidogrel ed eparina è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi, l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino o non fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L'incidenza di sanguinamento clinicamente significativo risulta simile a quella osservata quando agenti trombolitici ed eparina sono somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8). FANS: in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naprossene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia, per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non è chiaro se esista un aumento nel rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS, compresi gli inibitori della Cox-2, e di clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4). Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): dal momento che gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela. Altre terapie concomitanti Induttori del CYP2C19 Poiché clopidogrel è metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l'uso di medicinali che inducono l'attività di questo enzima porti un aumento dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rifampicina induce fortemente il CYP2C19, determinando sia un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel sia un'inibizione piastrinica, che in particolare può potenziare il rischio di sanguinamento. A titolo precauzionale, l'uso concomitante di forti induttori del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP2C19 Poiché clopidogrel viene metabolizzato a formare il suo metabolita attivo, in parte da CYP2C19, l’uso di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima produce verosimilmente livelli farmacologici ridotti del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. A titolo precauzionale va scoraggiato l’uso concomitante di inibitori forti o moderati di CYP2C19 (vedere paragrafi 4.4. e 5.2). Medicinali che sono inibitori forti o moderati del CYP2C19 includono per esempio omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz. Inibitori della pompa protonica (PPI): Omeprazolo 80 mg somministrato una volta al giorno allo stesso tempo di clopidogrel o con 12 ore di distanza tra la somministrazione dei due farmaci ha ridotto l’esposizione del metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). La riduzione era associata a riduzioni del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento) nell’inibizione dell’aggregazione piastrinica. È prevedibile che esomeprazolo fornisca un’interazione simile con clopidogrel. Sia gli studi osservazionali che gli studi clinici hanno riportato dati incoerenti sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori. A titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l’uso concomitante di omeprazolo o esomeprazolo (vedere paragrafo 4.4). Con pantoprazolo o lansoprazolo sono state osservate riduzioni meno marcate nell’esposizione al metabolita. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo erano ridotte del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento concomitante con pantoprazolo 80 mg una volta al giorno. Questa condizione era associata con una riduzione nell’inibizione media dell’aggregazione piastrinica del 15% e dell’11%, rispettivamente. Questi risultati indicano che clopidogrel può essere somministrato insieme a pantoprazolo. Non esiste alcuna evidenza che altri medicinali che riducono l’acidità gastrica, come ad esempio gli H2-bloccanti o gli antiacidi, interferiscano con l’attività antipiastrinica di clopidogrel. Terapia anti-retrovirale potenziata (ART) I pazienti affetti da HIV trattati con terapie anti-retrovirali potenziate (ART) sono ad alto rischio di eventi vascolari. Un'inibizione piastrinica significativamente ridotta è stata dimostrata nei pazienti con HIV trattati con ART potenziata con ritonavir o cobicistat. Sebbene la rilevanza clinica di questi risultati sia incerta, ci sono state segnalazioni spontanee di pazienti con infezione da HIV trattati con ART potenziata con ritonavir, che hanno avuto eventi ri-occlusivi dopo la disostruzione o hanno subito eventi trombotici in un programma di trattamento con clopidogrel utilizzando la dose di carico. L'inibizione piastrinica media può essere ridotta con l'uso concomitante di clopidogrel e ritonavir. Pertanto, l'uso concomitante di clopidogrel con terapie ART potenziate dovrebbe essere scoraggiato. Altri medicinali Sono stati condotti numerosi altri studi clinici con clopidogrel e altri medicinali concomitanti per studiare le possibili interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non sono state osservate interazioni farmacodinamiche clinicamente significative quando clopidogrel veniva somministrato contemporaneamente ad atenololo, nifedipina, o atenololo e nifedipina insieme. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel non era significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante di fenobarbitale o di estrogeni. La farmacocinetica di digossina o teofillina non veniva modificata dalla somministrazione concomitante di clopidogrel. Gli antiacidi non hanno modificato il livello di assorbimento di clopidogrel. I dati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide, che sono metabolizzati da CYP2C9, possono essere somministrati contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza. Medicinali substrati del CYP2C8: Clopidogrel ha dimostrato di aumentare l'esposizione alla repaglinide nei volontari sani. Studi in vitro hanno mostrato che l'aumento dell'esposizione a repaglinide è dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronide di clopidogrel. A causa del rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e medicinali eliminati principalmente attraverso il metabolismo del CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4). Oltre alle informazioni descritte sopra sulle interazioni con specifici medicinali, non sono stati condotti studi di interazione con clopidogrel e alcuni medicinali comunemente somministrati ai pazienti affetti da malattia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto diversi medicinali concomitanti inclusi diuretici, betabloccanti, ACE-I, calcioantagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, agenti antidiabetici (inclusa insulina), agenti antiepilettici e antagonisti della GP IIb/IIIa, senza alcuna evidenza di interazioni negative clinicamente significative. Come con altri inibitori orali del P2Y12, la co-somministrazione di agonisti degli oppioidi potrebbe ritardare e ridurre l'assorbimento di clopidogrel presumibilmente a causa di uno svuotamento gastrico rallentato. La rilevanza clinica non è nota. Considerare l'uso di un antiaggregante piastrinico parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che richiedono la co-somministrazione di morfina o altri agonisti degli oppioidi.

Gravidanza: Poiché non sono disponibili dati clinici sull’esposizione a clopidogrel in gravidanza, come misura precauzionale è preferibile non usare clopidogrel durante la gestazione. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte umano. Gli studi su animali hanno dimostrato che clopidogrel viene escreto nel latte materno. Come misura precauzionale, non si deve continuare l’allattamento durante il trattamento con Averelix 75 mg compresse rivestite con film. Fertilità: Clopidogrel non ha mostrato di alterare la fertilità negli studi su animali.

Il sovradosaggio di clopidogrel può causare prolungamento del tempo di sanguinamento e conseguenti complicanze emorragiche. In caso di sanguinamenti, si dovrà considerare una terapia appropriata. Non esistono antidoti all’attività farmacologica di clopidogrel. Se occorre correggere rapidamente il prolungamento del tempo di sanguinamento, una trasfusione di piastrine può invertire gli effetti di clopidogrel.

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di clopidogrel è stata valutata in oltre 44.000 pazienti arruolati in studi clinici, tra cui 12.000 pazienti trattati per 1 anno e oltre. Nel complesso, clopidogrel, alla dose di 75 mg/die è risultato comparabile ad ASA 325 mg/die nello studio CAPRIE, indipendentemente da età, sesso e razza dei pazienti. Di seguito sono discusse le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A. In aggiunta all’esperienza degli studi clinici, sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse. Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell’esperienza post-marketing ed è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento. Nello studio CAPRIE, sia nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza dei casi gravi era simile per clopidogrel e per ASA. Nello studio CURE, non si è verificato eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi a intervento di bypass coronarico in pazienti che avevano interrotto la terapia per più di cinque giorni prima dell’intervento. Nei pazienti rimasti in terapia nei cinque giorni precedenti l’intervento di bypass, la frequenza di eventi è stata del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per placebo + ASA. Nello studio CLARITY è stato osservato un aumento complessivo del sanguinamento nel gruppo con clopidogrel + ASA, rispetto al gruppo con placebo + ASA. L’incidenza di sanguinamento maggiore è stata simile fra i gruppi. Il risultato è stato coerente tra i sottogruppi di pazienti definiti in base alle caratteristiche iniziali e al tipo di terapia fibrinolitica o eparinica. Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamento maggiore non cerebrale o di sanguinamento cerebrale è stato basso e simile in entrambi i gruppi. Nello studio ACTIVE-A, il tasso di sanguinamento maggiore è stato maggiore nel gruppo con clopidogrel + ASA, rispetto al gruppo con placebo + ASA (6,7% contro 4,3%). Il sanguinamento maggiore è stato prevalentemente di origine extracranica in entrambi i gruppi (5,3% nel gruppo con clopidogrel + ASA, e 3,5% nel gruppo con placebo + ASA), principalmente dal tratto gastrointestinale (3,5% contro 1,8%). Nel gruppo con clopidogrel + ASA vi è stato un eccesso di sanguinamento intracranico rispetto al gruppo con placebo + ASA (1,4% contro 0,8%, rispettivamente). Tra i gruppi non ci sono state differenze statisticamente significative nei tassi di sanguinamento fatale (1,1% nel gruppo con clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo con placebo + ASA) e di ictus emorragico (0,8% e 0,6%, rispettivamente). Tabella delle reazioni averse La seguente tabella riporta le reazioni avverse manifestate durante gli studi clinici o segnalate spontaneamente. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/ 10.000). non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

042402014