Atorvastatina doc compresse rivestite con film – 10 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister pa/al/pvc-al

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (comeatorvastatina-calcio). Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio). Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio). Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio). Ogni compressa rivestita con film contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina, Sodio carbonato, Maltosio, Croscaramellosa sodica, Magnesio stearato. Film di rivestimento Ipromellosa (E464), Idrossipropilcellulosa, Trietilcitrato (E1505), Polisorbato 80, Titanio diossido (E171).

Ipercolesterolemia ATORVASTATINA DOC è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi nei pazienti adulti, adolescenti e bambini di età minima di 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata. ATORVASTATINA DOC è anche indicata per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL nei pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare ATORVASTATINA DOC è indicata nella prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti adulti ad alto rischio di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

ATORVASTATINA DOC è controindicato nei seguenti casi: - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - Malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore; - Gravidanza, allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6); - Nei pazienti trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.

Posologia Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere ATORVASTATINA DOC e deve continuare la dieta durante il trattamento con ATORVASTATINA DOC. La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della terapia e della risposta del paziente. La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno. Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia combinata (mista) La maggioranza dei pazienti è controllata con ATORVASTATINA DOC 10 mg una volta al giorno. Entro due settimane si osserva una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica è raggiunta solitamente entro 4 settimane. La risposta si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine. Ipercolesterolemia familiare eterozigote I pazienti devono iniziare con ATORVASTATINA DOC 10 mg al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, il dosaggio può essere aumentato fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante di acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1). La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Negli studi di prevenzione primaria è stato impiegato il dosaggio di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessari dosaggi più elevati. Co-somministrazione con altri medicinali Nei pazienti che assumono gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus in concomitanza con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir sommininistrato in concomitanza con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Dosaggio in pazienti con insufficienza renale Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con funzionalità epatica compromessa ATORVASTATINA DOC deve essere usata con attenzione in pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). L’atorvastatina è controindicata in pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3). Anziani L'efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale. Popolazione pediatrica Ipercolesterolemia L’uso nei bambini deve essere prescritto da medici con esperienza nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere ricontrollati su base regolare per verificare il progresso. Per i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote di età da 10 anni in su, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg (vedere paragrafo 5.1). La dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno, conformemente alla risposta ed alla tollerabilità. Il dosaggio deve essere personalizzato in base all'obiettivo raccomandato della terapia. Aggiustamenti dovrebbero essere effettuati ad intervalli di 4 settimane o più. La titolazione della dose fino ad un massimo di 80 mg al giorno è supportata da dati di studio negli adulti e da dati clinici limitati provenienti da studi su bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 10 anni derivanti da studi open-label. L'atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti di età inferiore a 10 anni. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Altre forme/altri dosaggi farmaceutici potrebbero essere più appropriati in questa popolazione. Modo di somministrazione ATORVASTATINA DOC è per uso orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Effetti epatici Prove di funzionalità epatica devono essere effettuate prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di atorvastatina (vedere paragrafo 4.8). ATORVASTATINA DOC deve essere impiegata con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica. Studio Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) In un’analisi post-hoc dei sottotipi di ictus in pazienti senza malattia coronarica con ictus o TIA recente è stata evidenziata un’incidenza maggiore di ictus emorragico nei pazienti che assumevano atorvastatina rispetto a quelli trattati con placebo. L’aumento del rischio è stato evidenziato particolarmente nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare all’ingresso nello studio. Nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio dell’assunzione di atorvastatina 80 mg non è certo e il potenziale rischio di ictus emorragico deve essere attentamente considerato prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 5.1). Effetti sulla muscolatura scheletrica L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine anticorpo anti-HMG CoA reduttasi positivo e miglioramento con agenti immunosoppressivi. Prima del trattamento L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche: - Compromissione della funzionalità renale; - Ipotiroidismo; - Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari; - Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato; - Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche; - Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi; - Situazioni in cui si verificano aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici di pazienti incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2). In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione della creatinfosfochinasi La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati. Durante il trattamento - I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre. - Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento dovrà essere interrotto. - Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. - Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso effettuando un accurato monitoraggio. - Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi. Trattamento concomitante con altri medicinali Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (ovvero boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir) eritromicina, niacina o ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). Atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso sistemico di acido fusidico è considerato indispensabile, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente il medico se avverte qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessario un uso prolungato di acido fusidico sistemico, per esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di ATORVASTATINA DOC e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. Malattia polmonare interstiziale Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 - 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali. Popolazione pediatrica Nessun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale è stato osservato in uno studio di 3 anni basato sulla valutazione complessiva della maturazione e dello sviluppo, valutazione della Scala di Tanner, e sulla misurazione dell'altezza e del peso (vedere paragrafo 4.8). La sicurezza di atorvastatina nella popolazione pediatrica non è stata provata (vedere paragrafo 4.8). Informazioni importanti su alcuni eccipienti Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Effetti di altri medicinali su atorvastatina L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasporatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della trasportatori di efflusso P-glicoproteina (P-gp)) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2).. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporti può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante all’atorvastatina di altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrotico e l’ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4 I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinovir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali più basse e dosi massime e si raccomanda un monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1). Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentate le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazioni che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP34A e la co- sommministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore. Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasporatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia non nota e se la co-somministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia. Inibitori del trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina. Ciclosporina e letermovir sono entrambi inibitori dei trasportatori coinvolti nella cessione di atorvastatina, cioè OATP1B1/1B3, P-gp e BCRP che portano ad un aumento dell'esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere tabella 1). L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir sommininistrato in concomitanza con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (rapporto di concentrazione di atorvastatina: 0,74quando è stato somministrato colestipolo insieme ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidico Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (se sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) nei pazienti trattati con questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (Vedere paragrafo 4.4). Colchicina Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina. Occorre prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina. Effetti di atorvastatina su altri medicinali Digossina La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg non ha alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significantivi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative al tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atrovastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti. Popolazione pediatrica Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica. Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Pazienti in età fertile Le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza ATORVASTATINA DOC è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione del medicinale per abbassarlo durante la gravidanza, ha un piccolo impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per tali ragioni, ATORVASTATINA DOC non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con ATORVASTATINA DOC deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3.). Allattamento Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti sia escreta nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati le donne che assumono ATORVASTATINA DOC non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In studi condotti su animali l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3).

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e i livelli sierici di CPK dovranno essere controllati. A causa dell'elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo, su 16.066 pazienti trattati (8755 con atorvastatina vs 7311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo. Nel seguente elenco è illustrato il profilo di sicurezza di atorvastatina, basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni Comune: nasofaringite. Disturbi del sistema sanguigno e linfatico Raro: trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario Comune: reazioni allergiche; Molto raro: anafilassi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iperglicemia; Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia. Disturbi psichiatrici Non comune: incubi, insonnia. Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea; Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; Raro: neuropatia periferica. Patologie dell’occhio: Non comune: visione offuscata; Raro: disturbi della vista. Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: tinnito; Molto raro: perdita dell’udito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dolore faringolaringeo, epistassi. Patologie gastrointestinali Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea; Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite. Patologie epatobiliari Non comune: epatite; Raro: colestasi; Molto raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia; Molto raro: edema angioneurotico, dermatiti bollose incluso eritema multiforme, sindrome di Stevens- Johnson e necrolisi epidermica tossica. Patologie del sistema muscoloscheletrico Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle giunture, dolore alla schiena; Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare; Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, lacerazione muscolare, tendinopatia complicata talvolta da rottura; Molto raro: sindrome simil lupoide; Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia. Esami diagnostici Comune: test della funzionalità epatica anormale, aumento della creatinfosfochinasi; Non comune: test delle urine positivo ai leucociti. Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4). I seguenti eventi avversi sono stati riportati con l’uso di statine: - Disfunzione sessuale, - Depressione, - Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4), - Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con atorvastatina hanno mostrato un profilo di reazioni avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo, le reazioni avverse più comuni osservate in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla valutazione di causalità, sono state infezioni. Nessun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale è stato osservato in uno studio di 3 anni basato sulla valutazione complessiva della maturazione e dello sviluppo, sulla base della Scala di Tanner, e sulla misurazione dell'altezza e del peso (vedere paragrafo 4.8). Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici si è dimostrato simile al profilo di sicurezza noto di atorvastatina nei pazienti adulti. Il database sulla sicurezza clinica include dati di sicurezza relativi a 520 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra cui 7 pazienti di età inferiore ai 6 anni, 121 pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni e 392 pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni. Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, tipologia e gravità delle reazioni avverse nei bambini sono paragonabili a quanto evidenziato negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

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