Alvand compresse rivestite con film – 500 mg compresse rivestite con film 5 compresse

Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di levofloxacina in forma di levofloxacina emiidrata. Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di levofloxacina in forma di levofloxacina emiidrata. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, amido di mais, silice colloidale anidra crospovidone, ipromellosa, sodio stearil-fumarato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 400, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), talco.

Negli adulti con infezioni di lieve o moderata gravità, Alvand compresse rivestite con film è indicata nel trattamento delle infezioni riportate di seguito, quando queste sono dovute a microrganismi sensibili alla levofloxacina: • Sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata secondo le linee-guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie). Nella sinusite batterica acuta, Alvand deve essere usato soltanto quando l'uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni sia considerato inadeguato. • Esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, inclusa la bronchite (adeguatamente diagnosticata secondo le linee-guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie). Nella esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, inclusa la bronchite, Alvand deve essere usato soltanto quando l'uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni sia considerato inadeguato. • Polmoniti acquisite in comunità (quando è inappropriato usare gli agenti antibatterici che sono comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione). • Cistite non complicata. Nella Cistite non complicata, Alvand deve essere usato soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni è considerato inadeguato. • Prostatite batterica cronica. • Pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4) • Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, Alvand deve essere usato soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni è considerato inadeguato. Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici.

Alvand non deve essere somministrato: • a pazienti ipersensibili alla levofloxacina,ad altri chinolonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, • a pazienti epilettici, • a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinoloni, • a bambini o adolescenti nel periodo della crescita (minori di 18 anni), • durante la gravidanza, • alle donne che allattano al seno.

Posologia: Alvand può essere somministrato una o due volte al giorno. La dose dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione. Durata del trattamento: La durata del trattamento dipende dal decorso clinico della malattia (vedere la tabella sottostante). Come per le terapie antibiotiche in generale, la somministrazione di Alvand deve essere continuata per un minimo di 48-72 ore dopo lo sfebbramento, o dopo che è stata ottenuta l’evidenza dell’eradicazione batterica. Modo di somministrazione: Le compresse di Alvand devono essere deglutite intere con sufficiente liquido. Possono essere spezzate lungo la linea di frattura per adattare la dose. Le compresse rivestite con film possono essere prese durante i pasti o tra un pasto e l’altro. Le compresse di Alvand devono essere assunte almeno due ore prima o dopo la somministrazione di sali di ferro, antiacidi, o sucralfato, al fine di evitare una riduzione dell’assorbimento (v. paragrafo 4.5). Le seguenti raccomandazioni posologiche possono essere fornite per levofloxacina: Dose in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 50 ml/min)

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

L’uso di Alvand deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di questi pazienti con Alvand deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeutiche alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3). Aneurisma e dissezione dell’aorta, e rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica: Studi epidemiologici riferiscono un rischio accresciuto di aneurisma e dissezione dell’aorta, in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l’assunzione di fluorochinoloni. Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati soltanto dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche in soggetti con storia familiare positiva di aneurisma o malattia congenita delle valvole cardiache, o in pazienti con diagnosi pregressa di aneurisma e/o dissezione dell’aorta o malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti: • sia per aneurisma e dissezione dell’aorta che per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es. disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) o, in aggiunta: • per aneurisma e dissezione dell’aorta (ad es. disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) o, in aggiunta: • per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es. endocardite infettiva). Il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, e di una loro rottura, può essere accresciuto in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici. In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale/lombare, si deve consigliare ai pazienti di consultare immediatamente il medico del pronto soccorso. I pazienti devono inoltre rivolgersi immediatamente al medico in presenza di dispnea acuta, palpitazioni cardiache di nuova insorgenza o sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori. Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con levofloxacina può non essere ottimale. Le infezioni nosocomiali causate da Pseudomonas aeruginosa possono richiedere terapia combinata. È molto probabile che S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) dimostri una resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina. Pertanto levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni note o sospette da MRSA a meno che i risultati di laboratorio abbiano confermato la sensibilità dell’organismo a levofloxacina (e gli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati non appropriati). La levofloxacina può essere somministrata per il trattamento della Sinusite batterica acuta e della esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, inclusa la bronchite quando queste infezioni sono state adeguatamente diagnosticate. La resistenza ai fluorochinoloni di E. coli - il patogeno più comunemente coinvolto nelle infezioni del tratto urinario - è variabile nelle differenti aree dell’Unione Europea. I prescrittori devono tener conto della prevalenza locale di resistenza di E. coli ai fluorochinoloni. Tendinite e rottura di tendine: Tendiniti e rotture di tendine (in particolare, ma non solo, a carico del tendine di Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura di tendine è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi, nei pazienti che ricevono dosi giornaliere di 1.000 mg di levofloxacina e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l’uso concomitante di corticosteroidi deve essere evitato. Nei pazienti anziani la dose giornaliera deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con Alvand deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti affetti devono essere adeguatamente trattati (per es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in presenza di segni di tendinopatia. Malattia da Clostridium difficile: Se si manifesta una diarrea in particolare se grave e persistente e/o con sanguinamento durante o dopo la terapia con Alvand (anche diverse settimane dopo il trattamento), questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile, la cui forma più grave è la colite pseudo-membranosa (vedere paragrafo 4.8). È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. Se si sospetta una colite pseudo-membranosa, Alvand deve essere sospesa immediatamente ed i pazienti devono essere trattati senza indugi con misure di supporto e con terapia specifica (es. vancomicina orale). In questa condizione clinica i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati. Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi: Alvand è controindicata in pazienti con anamnesi di epilessia e, come per altri chinoloni, deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, come i soggetti con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale o i pazienti che ricevono terapie concomitanti con fenbufen e FANS simili, oppure farmaci come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere anche paragrafo 4.5). In caso di attacchi convulsivi, il trattamento con Alvand deve essere sospeso. Pazienti con carenza della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi: I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni e per tale ragione, se si vuole usare levofloxacina in questo tipo di pazienti, deve essere monitorato il potenziale verificarsi di emolisi. Pazienti con compromissione renale: Poiché levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di levofloxacina devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).Reazioni da ipersensibilità: Levofloxacina può causare, occasionalmente dopo la dose iniziale, reazioni di ipersensibilità gravi e potenzialmente fatali (ad es. dall’angioedema fino allo shock anafilattico) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono sospendere immediatamente il trattamento e contattare il loro medico o un medico di emergenza, che inizierà appropriate misure di emergenza. Reazioni avverse cutanee gravi: Con levofloxacina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) che includono necrolisi epidermica tossica (TEN: nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Steven Johnson (SJS) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi di SCAR e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, levofloxacina deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente con l'uso di levofloxacina ha sviluppato una SCAR come SJS, TEN o DRESS, il trattamento con levofloxacina nel paziente non deve essere ripreso in qualsiasi momento. Disglicemia: Come accade con tutti i chinoloni, sono stati segnalati disturbi della glicemia, inclusa sia ipoglicemia che iperglicemia, solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Sono stati segnalati casi di coma ipoglicemico. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8). Prevenzione della fotosensibilizzazione: Sebbene la fotosensibilizzazione sia molto rara, durante la terapia con levofloxacina si raccomanda di non esporsi inutilmente a luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (ad es. lampada solare, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo la fine del trattamento al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K: A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5). Reazioni psicotiche: Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidari e comportamenti autolesivi, talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica. Disturbi cardiaci: Si deve cautela prestare particolare attenzione quando si usano i fluorochinoloni, incluso Alvand, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come per esempio: • Sindrome congenita del QT lungo; • Assunzione concomitante di farmaci che sono noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici);• Squilibrio elettrolitico non corretto (per esempio ipokaliemia, ipomagnesemia); • Patologia cardiaca (per esempio insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia). I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano i fluorochinoloni, incluso Alvand, in queste popolazioni. Vedere paragrafi 4.2, 4.5, 4.8 e 4.9). Neuropatia periferica: Casi di polineuropatia sensoriale o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con Alvand devono essere avvisati di informare il medico prima di proseguire il trattamento qualora si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8). Disturbi epatobiliari: Con levofloxacina sono stati segnalati casi di necrosi epatica anche con insufficienza epatica con rischio per la vita, principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti, ad es. sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di sospendere il trattamento e contattare il loro medico se si presentano segni e sintomi di malattia epatica, come anoressia, itterizia, urine scure, prurito ed addome sensibile. Esacerbazione della miastenia gravis: I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, hanno attività bloccante neuromuscolare e possono esasperare la debolezza muscolare in pazienti con miastenia gravis. Durante la commercializzazione, reazioni avverse gravi, incluso decesso e necessità di supporto respiratorio, sono state associate all’uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia gravis. Levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi di miastenia gravis. Disturbi della visione: Se la visione diventa compromessa o se si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente un medico oculista (vedere paragrafi 4.7 e 4.8). Superinfezione: L’uso di levofloxacina, specie se prolungato, può risultare nella crescita di organismi non sensibili. Se si verifica superinfezione in corso di terapia, vanno intraprese le opportune misure. Interferenza con le analisi di laboratorio: Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso-positivi. Per confermare la positività può essere necessario eseguire l’analisi con un metodo più specifico. Levofloxacina può inibire la crescita del Mycobacterium tubercolosis e, pertanto, può dare risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica di tubercolosi. Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili: Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (muscoloscheletrico, nervoso, psichiatrico e sensorio), sono stati segnalati in pazienti che ricevevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e da fattori di rischio preesistenti. La somministrazione di Alvand deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente "senza sodio".

Studi di interazione sono stati condotti solo in adulti. Effetti di altri prodotti medicinali su Levofloxacina. Sali di ferro, Sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina: L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando Alvand compresse viene somministrato in concomitanza con sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio). La somministrazione concomitante di fluorochinoloni con multi-vitaminici contenenti zinco sembra ridurne l’assorbimento orale. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro, sali di zinco o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio) non vengano assunte nelle 2 ore prima o dopo l’assunzione di compresse di Alvand (vedere paragrafo 4.2). I sali di calcio hanno un effetto minimo sull’assorbimento orale di levofloxacina. Sucralfato: Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di Alvand, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di Alvand (vedere paragrafo 4.2). Teofillina, fenbufen o antiinfiammatori non steroidei simili: In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinoloni vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di abbassare la soglia convulsiva. In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo. Probenecid e cimetidina: Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione di levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è risultata ridotta con cimetidina (24%) e con probenecid (34%). Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica. Specialmente nei pazienti con compromissione renale si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con farmaci che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina. Altre informazioni rilevanti: Studi di farmacologia clinica hanno mostrato che la farmacocinetica della levofloxacina non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando viene somministrata insieme ai seguenti farmaci: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina. Effetti di Levofloxacina su altri prodotti medicinali. Ciclosporina: L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina. Antagonisti della vitamina K: Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4). Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT: Alvand, come altri fluorochinoloni, deve essere usato con cautela in pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4). Altre forme di interazione. Cibo: Poiché non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, Alvand compresse può essere somministrata indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.

Gravidanza: Vi sono dati limitati sull’uso di levofloxacina in donne in gravidanza. Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti pericolosi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento: Alvand è controindicato in donne che allattano al seno. Vi sono informazioni insufficienti sull’escrezione di levofloxacina nel latte umano; tuttavia altri fluorochinoloni sono escreti nel latte umano. In assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Fertilità: Levofloxacina non ha causato diminuzione della fertilità o dei risultati riproduttivi nei ratti.

In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica, condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto con Alvand sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT e reazioni gastrointestinali quali nausea ed erosioni della mucosa. Nell’esperienza dopo la commercializzazione del medicinale sono stati osservati effetti a carico del sistema nervoso centrale inclusi stato confusionale, convulsioni, allucinazioni e tremore. Nel caso di sovradosaggio si deve intervenire con un trattamento sintomatico. Si deve effettuare un monitoraggio con ECG, per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. Gli antiacidi possono essere impiegati per la protezione della mucosa gastrica. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e la CAPD, non sono efficaci nel rimuovere la levofloxacina dall’organismo. Non sono noti antidoti specifici.

Le informazioni riportate di seguito, sono basate su dati da studi clinici effettuati su più di 5000 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing. Le reazioni avverse sono descritte per classi di organi secondo il sistema MedDRA. Le frequenze sono state definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), rara (da 1/10.000 a <1/1000), molto rara (<1/10.000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Entro ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

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