Alphanate polvere e solvente per soluzione per infusione – 1.000 ui polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flacone polvere + 1 siringa preriempita 10 ml acqua p.p.i. + adattatore

Complesso di Fattore VIII umano della coagulazione e Fattore von Willebrand umano. Alphanate è una polvere liofilizzata per soluzione per infusione, che contiene nominalmente 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI o 2000 UI di fattore VIII umano della coagulazione e 300 UI, 600 UI, 1200 UI, 1800 UI o 2400 UI di fattore von Willebrand (VWF) umano per flaconcino. Il prodotto, dopo ricostituzione con 5 ml (per i formati da 250 UI e 500 UI) o 10 ml (per i formati da 1000 UI, 1500 UI e 2000 UI) di acqua per preparazioni iniettabili, contiene approssimativamente: ALPHANATE 250 UI + 300 UI / 5ml: Contiene 50 UI di FVIII/ml e 60 UI di VWF/ml ALPHANATE 500 UI + 600 UI / 5 ml: Contiene 100 UI di FVIII/ml e 120 UI di VWF/ml ALPHANATE 1000 UI + 1200 UI / 10 ml: Contiene 100 UI di FVIII/ml e 120 UI di VWF/ml ALPHANATE 1500 UI + 1800 UI / 10 ml: Contiene 150 UI di FVIII/ml e 180 UI di VWF/ml ALPHANATE 2000 UI + 2400 UI / 10 ml: Contiene 200 UI di FVIII/ml e 240 UI di VWF/ml L’attività del FVIII:C (UI) è determinata impiegando il saggio cromogenico della Farmacopea Europea, nonché uno standard di riferimento calibrato in accordo allo Standard Internazionale dell’OMS (FVIII:C UI). L’attività specifica di Alphanate è non meno di 100 UI di FVIII/mg di proteina. L’attività specifica dopo separazione, mediante gel filtrazione, del FVIII:C dal VWF è 1000-3000 UI FVIII:C/mg proteine. L’attività specifica di Alphanate è compresa tra 2,5 e 10 UI di VWF:RCo/mg di proteine, a seconda della sua concentrazione (250, 500, 1000, 1500 UI o 2000 UI). L’attività del VWF (UI) è determinata con l’attività del cofattore della ristocetina (VWF:RCo) comparato allo Standard Internazionale per il fattore von Willebrand (OMS). Prodotto da plasma di donatori umani. Eccipiente con effetti noti: Il contenuto di sodio in Alphanate 250, 500, 1000 e 1500 UI non supera i 23 mg per flaconcino (4,6 mg/ml nelle presentazioni da 250 e 500 UI e 2,3 mg/ml nelle presentazioni da 1000 e 1500 UI).Il contenuto di sodio in Alphanate 2000 UI non supera 34,5 mg per flaconcino (3,4 mg/ml). Ciò equivale a 1,15% e 1,72%, rispettivamente, della dose massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto. Da tenere in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a regime sodico controllato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

- Istidina - Albumina umana - Arginina - Acido cloridrico - Sodio idrossido - Acqua per preparazioni iniettabili (solvente)

• Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII). Alphanate può essere usato nel trattamento del deficit acquisito di fattore VIII. • Trattamento degli emofilici A con anticorpi contro il fattore VIII (inibitori). • Profilassi e trattamento delle emorragie o del sanguinamento chirurgico nella malattia di von Willebrand (VWD) quando il solo trattamento con desmopressina (DDAVP) è inefficace o controindicato.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il trattamento deve essere intrapreso sotto la supervisione di un medico specializzato nel trattamento dell'emofilia. Posologia Carenza di fattore VIII Le dosi e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione e dall’estensione dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), che sono correlate agli attuali standard OMS per prodotti a base di fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma viene espressa o in percentuale (relativamente al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (relativamente a uno Standard Internazionale per il fattore VIII plasmatico). L’attività di una Unità Internazionale (UI) di fattore VIII equivale alla quantità di fattore VIII contenuta in 1 ml di plasma umano normale. Trattamento su richiesta Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla osservazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica del fattore VIII da 1,5 a 2% dell’attività normale (1,5 - 2 UI/dl). La dose necessaria si determina applicando la formula seguente:

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno, per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere il paragrafo 6.3.

Ipersensibilità Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con Alphanate. Il prodotto contiene tracce di proteine umane diverse dal fattore VIII. Se si manifestano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati che devono interrompere immediatamente l'uso del prodotto e contattare il loro medico. I pazienti devono essere informati sui primi segni delle reazioni di ipersensibilità, ovvero: orticaria, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, si devono seguire le attuali linee guida per il trattamento dello shock. Inibitori La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’esposizione. Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già in precedenza trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Episodi trombotici Quando si usa questo prodotto per i pazienti con malattia di von Willebrand, esiste il rischio che si verifichino episodi trombotici, soprattutto in quei pazienti in cui siano noti fattori di rischio clinico o di laboratorio. Pertanto, i pazienti a rischio vanno monitorati per accertare l’insorgenza dei primi segni di trombosi. Deve essere intrapresa una profilassi contro il tromboembolismo venoso, secondo le raccomandazioni vigenti. In caso di impiego di prodotti di VWF contenenti FVIII, il medico curante deve tener presente che un trattamento protratto può determinare un aumento eccessivo del livello di FVIII:C. I pazienti che ricevono prodotti di VWF contenenti FVIII devono essere attentamente monitorati per evitare un eccessivo aumento dei livelli plasmatici di FVIII:C, con conseguente aumento del rischio di eventi trombotici. I pazienti con malattia di von Willebrand, specialmente di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il fattore di von Willebrand (inibitori). Se non vengono raggiunti i livelli attesi di attività di VWF:RCo nel plasma o se la dose necessaria somministrata non è in grado di controllare efficacemente l’emorragia, deve essere effettuato un test appropriato per accertare l’eventuale presenza di inibitori del fattore di von Willebrand. Nei pazienti con un alto titolo di inibitori, la terapia con fattore di von Willebrand può rivelarsi inefficace e devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche. Sicurezza virale Le misure standard atte a prevenire infezioni conseguenti all’uso di medicinali preparati a partire da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle donazioni individuali e dei pool di plasma per specifici marcatori d’infezione e l’inclusione di step di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione di virus. Nonostante ciò, quando si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma umano, non si può escludere totalmente la possibilità di trasmettere agenti infettivi. Tale principio si applica anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni. Le misure prese sono considerate efficaci per i virus con involucro lipidico, quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) ed il virus dell’epatite C (HCV). Le misure adottate possono essere di valore limitato verso virus senza involucro lipidico come il virus dell’epatite A (HAV) ed il parvovirus B19. Le infezioni da parvovirus B19 possono essere gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per gli individui con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (per esempio: anemia emolitica). Una vaccinazione appropriata contro l’epatite A e B deve essere presa in considerazione per i pazienti che devono ricevere regolarmente/ripetutamente fattore VIII della coagulazione derivato dal plasma umano. Si raccomanda, ogni volta che viene somministrato Alphanate ad un paziente, di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto, per mantenere una tracciabilità tra il paziente e il lotto del medicinale. Contenuto di sodio Il contenuto di sodio in Alphanate250, 500, 1000 e 1500 UI non supera i 23 mg per flaconcino (4,6 mg/ml nelle presentazioni da 250 e 500 UI e 2,3 mg/ml nelle presentazioni da 1000 e 1500 UI). Il contenuto di sodio in Alphanate 2000 UI non supera 34,5 mg per flaconcino (3,4 mg/ml). Ciò equivale a 1,15% e 1,72%, rispettivamente, della dose massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto. Tuttavia, a seconda del peso corporeo del paziente e della posologia, il paziente potrebbe ricevere più di un flaconcino. Da tenere in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a regime sodico controllato.

Non si conoscono interazioni dei prodotti a base di complesso FVIII/VWF umano con altri medicinali.

Non sono stati condotti studi col complesso FVIII/VWF sulla riproduzione animale. Dato che l'emofilia A si verifica raramente nelle donne, non c'è esperienza riguardo l'uso di FVIII/VWF durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, il complesso FVIII/VWF deve essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo se chiaramente indicato.

Non sono stati riportati casi da sovradosaggio con l’uso di complesso umano FVIII/VWF. In caso di sovradosaggio, possono verificarsi eventi tromboembolici.

Riassunto del profilo di sicurezza Nei pazienti trattati con prodotti contenenti fattore VIII e fattore di von Willebrand, raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono includere angioedema, sensazione di bruciore e dolore acuto nel sito d'infusione, brividi, rossore, orticaria generalizzata, cefalea, pomfi, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, parestesia, vomito, respiro sibilante) che possono in alcuni casi progredire in anafilassi acuta (incluso lo shock). Raramente, è stata osservata febbre. Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Alphanate (vedere paragrafo 5.1). L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. I pazienti con malattia di von Willebrand, specialmente di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti verso il fattore di von Willebrand (inibitori). Se si presentano tali inibitori, la condizione si manifesta come una risposta clinica non adeguata. Lo sviluppo di inibitori si può manifestare anche con reazioni anafilattiche. Pertanto, nei pazienti che vanno incontro a reazioni anafilattiche, deve essere valutata anche la presenza di inibitori. In tutti questi casi, si raccomanda di contattare un centro specializzato nel trattamento dell’emofilia. Quando si usa questo prodotto per i pazienti con malattia di von Willebrand, possono verificarsi eventi trombotici, specialmente nei pazienti con fattori di rischio noti, a livello clinico o di laboratorio. Nei pazienti che ricevono prodotti con VWF contenenti FVIII, titoli plasmatici elevati di FVIII:C possono aumentare il rischio di fare insorgere eventi trombotici. Per le informazioni sulla sicurezza virale, vedere il paragrafo 4.4. Elenco delle reazioni avverse La tabella seguente è stata stilata in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) e livello termine preferito (PT). Le frequenze sono state valutate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 to <1/10); non comune (≥1/1,000 to <1/100); rara (≥1/10,000 to <1/1000); molto rara (<1/10,000), non nota (non si può stimare dai dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

033077102