Afslamet soluzione iniettabile in siringa pre-riempita – 12,5 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita 4 siringhe preriempite da 12,5 mg/0,31 ml con tampone imbevuto con alcol

Afslamet 2,5 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,33 ml contiene 2,5 mg di metotrexato. Afslamet 7,5 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,30 ml contiene 7,5 mg di metotrexato. Afslamet 10 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,40 ml contiene 10 mg di metotrexato. Afslamet 12,5 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,31 ml contiene 12,5 mg di metotrexato. Afslamet 15 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,38 ml contiene 15 mg di metotrexato. Afslamet 17,5 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,44 ml contiene 17,5 mg di metotrexato. Afslamet 20 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,50 ml contiene 20 mg di metotrexato. Afslamet 22,5 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,56 ml contiene 22,5 mg di metotrexato. Afslamet 25 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,63 ml contiene 25 mg di metotrexato. Afslamet 27,5 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,69 ml contiene 27,5 mg di metotrexato. Afslamet 30 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,75 ml contiene 30 mg di metotrexato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Cloruro di sodio Idrossido di sodio per regolare il pH Acqua per preparazioni iniettabili

Afslamet è indicato per il trattamento di: - grave artrite reumatoide attiva in pazienti adulti, - forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile severa in fase attiva, quando la risposta ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) è inadeguata, - psoriasi vulgaris grave e generalizzata, specialmente della tipologia placche e psoriasi artritica nei pazienti adulti che non hanno risposto alla terapia convenzionale, - malattia di Crohn da lieve a moderata, da solo o in associazione a corticosteroidi in pazienti adulti refrattari o intolleranti alle tiopurine.

Afslamet è controindicato in caso di - ipersensibilità al metotrexato o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1, - grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2), - abuso di alcol, - grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min., vedere paragrafi 4.2 e 4.4), - discrasie ematiche preesistenti quali ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa, - infezioni gravi, acute o croniche quali tubercolosi, HIV o altre sindromi da immunodeficienza, - ulcere del cavo orale e storia di ulcera gastrointestinale attiva, - gravidanza, allattamento (vedere paragrafo 4.6), - vaccinazione concomitante con vaccini vivi.

Avvertenza importante sul dosaggio di Afslamet (metotrexato) Nel trattamento di artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile, psoriasi e artrite psoriasica e Morbo di Crohn, Afslamet (metotrexato) deve essere assunto solo una volta alla settimana. Errori di dosaggio nell’utilizzo di Afslamet (metotrexato) possono causare gravi reazioni avverse, tra cui il decesso. Leggere molto attentamente questo paragrafo del riassunto delle caratteristiche del prodotto. Metotrexato deve essere prescritto solo da medici che hanno un’esperienza nell’uso del metotrexato e una completa comprensione dei rischi associati alla terapia con tale principio attivo. Afslamet viene somministrato una volta a settimana. Il paziente deve essere chiaramente informato che la frequenza di somministrazione è di una volta alla settimana. È consigliabile stabilire un giorno fisso e adeguato della settimana come giorno di iniezione. I pazienti devono ricevere istruzioni e formazione in merito alla tecnica di iniezione adeguata in caso di autosomministrazione di metotrexato. La prima iniezione di Afslamet deve essere effettuata sotto diretto controllo medico. L’eliminazione del metotrexato è ridotta in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (asciti, effusioni pleuriche). Questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio della tossicità e richiedono una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l’interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere paragrafi 5.2 e 4.4). Posologia Dosaggio in pazienti adulti affetti da artrite reumatoideLa dose iniziale raccomandata è 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, somministrato per via sottocutanea. In funzione dell’attività individuale della malattia e della tollerabilità del paziente, la dose iniziale può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg alla settimana. In generale la dose settimanale di 25 mg non deve essere superata. Tuttavia, dosi superiori a 20 mg/settimana sono associate ad un notevole aumento della tossicità, in particolare soppressione dell’attività del midollo osseo. La risposta al trattamento si può manifestare approssimativamente dopo 4 - 8 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace di mantenimento. Dosaggio in bambini ed adolescenti sotto i 16 anni di età affetti da forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile La dose raccomandata è di 10-15 mg/m² di superficie corporea/una volta a settimana, somministrata per via sottocutanea. Nei casi di refrattarietà alla terapia la dose settimanale può essere aumentata fino a 20 mg/m² di superficie corporea/una volta a settimana. Tuttavia, in caso di aumento della dose, si consiglia di aumentare la frequenza di monitoraggio. Poichè i dati disponibili sull’uso endovenoso nei bambini e adolescenti sono limitati la somministrazione parenterale è ristretta all’iniezione sottocutanea e intramuscolare. Pazienti con artrite idiopatica giovanile devono essere sempre affidati a reumatologi specializzati per il trattamento di bambini/adolescenti. Si sconsiglia l’uso in bambini di età inferiore ai 3 anni a causa della scarsa disponibilità di dati di sicurezza ed efficacia per questa popolazione (vedere paragrafo 4.4). Dosaggio in pazienti affetti da psoriasi vulgaris e artrite psoriasica Si raccomanda di somministrare una dose di prova di 5-10 mg per via parenterale una settimana prima della terapia per individuare eventuali reazioni avverse idiosincrasiche. La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, somministrata per via sottocutanea. La dose può essere aumentata gradualmente ma, in genere, non deve mai superare una dose settimanale di 25 mg di metotrexato. Dosi superiori a 20 mg alla settimana possono già essere associate ad un aumento significativo della tossicità, in particolare alla soppressione dell’attività del midollo osseo. La risposta al trattamento si può manifestare approssimativamente dopo 2-6 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace di mantenimento. Dose massima settimanale La dose deve essere aumentata secondo necessità ma, in generale, non deve superare la dose massima settimanale raccomandata, pari a 25 mg. Solo in pochi casi eccezionali, una dose maggiore potrebbe essere clinicamente giustificata, ma non deve eccedere la dose massima settimanale di 30 mg di metotrexato, poiché la tossicità aumenta notevolmente. Dosaggio in pazienti con malattia di Crohn: - Terapia di induzione: 25 mg/settimana somministrato per via sottocutanea. La risposta al trattamento può essere prevista dopo circa 8-12 settimane. - Terapia di mantenimento: 15 mg/settimana somministrato per via sottocutanea. Non c’è sufficiente esperienza nella popolazione pediatrica per raccomandare Afslamet nel trattamento della malattia di Crohn in questa popolazione. Popolazioni speciali Pazienti con compromissione renale Afslamet deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalità renale compromessa. La dose deve essere aggiustata nel modo seguente:

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare le siringhe pre-riempite nel cartone esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

I pazienti devono essere chiaramente informati che la terapia deve essere effettuata una volta alla settimana e non tutti i giorni. I pazienti in terapia devono essere sottoposti ad appropriati controlli in modo da individuare e valutare tempestivamente la comparsa di possibili effetti tossici o reazioni avverse. Il metotrexato deve quindi essere somministrato da solo o sotto la supervisione di medici che abbiano conoscenza ed esperienza nell’uso della terapia con antimetaboliti. A causa delle possibili reazioni tossiche gravi, anche fatali, il paziente deve essere adeguatamente informato dal medico sui possibili rischi e sulle misure di sicurezza raccomandate. Esami e misure di sicurezza consigliati Prima di iniziare o ricominciare la terapia con metotrexato dopo interruzione: Conta ematica completa e differenziale, conta delle piastrine, enzimi epatici, bilirubina, sieroalbumina, radiografia del torace ed esami di funzionalità renale. Se clinicamente indicate, escludere la tubercolosi e l’epatite. Durante la terapia (almeno una volta al mese per i primi sei mesi e in seguito ogni tre mesi): Aumentare la frequenza del monitoraggio in caso di aumento della dose. 1. Esame della bocca e della gola per individuare eventuali cambiamenti della mucosa. 2. Conta ematica completa e differenziale e conta delle piastrine. La soppressione dell’emopoiesi provocata dal metotrexato può manifestarsi improvvisamente e con dosaggi apparentemente sicuri. Una riduzione drastica della conta dei globuli bianchi o delle piastrine comporta la sospensione immediata del medicinale e l’avvio di un’adeguata terapia di supporto. I pazienti devono essere sollecitati a riferire tutti i segni e i sintomi che fanno sospettare un’infezione. Conta ematica e piastrinica devono essere attentamente monitorati nei pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali mielotossici (ad es. leflunomide). 3. Esami della funzionalità epatica: occorre prestare particolare attenzione alla comparsa di tossicità epatica. Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto nel caso in cui si riscontrino anomalie persistenti o significative negli esami della funzionalità epatica o altre analisi non invasive della fibrosi epatica o della biopsia epatica. Sono stati riportati nei pazienti aumenti temporanei delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore della norma con una frequenza del 13-20%. L'aumento persistente degli enzimi epatici e/o la diminuzione dell'albumina nel siero possono essere indicativi di una grave epatotossicità. Nel caso di un aumento persistente degli enzimi epatici, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione della terapia. I cambiamenti istologici, la fibrosi e più raramente la cirrosi epatica possono non essere preceduti da test di funzionalità epatica anormali. Ci sono casi di cirrosi in cui le transaminasi sono normali. Pertanto, devono essere considerati metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio delle condizioni del fegato, oltre ai test di funzionalità epatica. La biopsia epatica deve essere considerata su base individuale, tenendo conto delle comorbidità del paziente, della storia medica e dei rischi legati alla biopsia. I fattori di rischio per l'epatotossicità includono un eccessivo consumo precedente di alcol, un aumento persistente degli enzimi epatici, una storia di malattia del fegato, una storia familiare di disturbi epatici ereditari, diabete mellito, obesità e un precedente contatto con farmaci o prodotti chimici epatotossici e un trattamento prolungato con metotrexato. Non devono essere somministrati altri medicinali epatotossici durante il trattamento con metotrexato, a meno che non sia chiaramente necessario. Il consumo di alcool deve essere evitato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Nei pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali epatotossici deve essere effettuato un attento monitoraggio degli enzimi epatici. Una maggiore cautela deve essere esercitata nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché durante la terapia con metotrexato, la cirrosi epatica si è sviluppata in casi isolati senza alcun aumento delle transaminasi. 4. La funzionalità renale deve essere monitorata mediante esami della funzionalità renale e analisi dell’urina (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente per via renale, in caso di compromissione renale possono verificarsi aumenti delle concentrazioni nel siero che possono portare a gravi effetti indesiderati. Laddove la funzionalità renale può essere compromessa (ad es. negli anziani), il monitoraggio deve essere più frequente. Un monitoraggio frequente deve essere applicato in particolare nel caso in cui siano somministrati contemporaneamente medicinali in grado di influenzare l’eliminazione del metotrexato e causare danni renali (ad es. medicinali antinfiammatori non steroidei), o che potenzialmente possono portare alla compromissione dell’emopoiesi. Anche la disidratazione può aumentare la tossicità del metotrexato. 5. Valutazione dell’apparato respiratorio: vigilanza sui sintomi di compromissione della funzionalità polmonare e, se necessario, test della funzionalità polmonare. L’interessamento polmonare richiede una diagnosi veloce e l’interruzione del metotrexato. I sintomi polmonari (in particolare una tosse secca e non produttiva) o una polmonite non specifica che si manifesta durante la terapia con metotrexato, possono essere indicativi di una lesione potenzialmente pericolosa e richiedono l’interruzione del trattamento e un’attenta indagine. Interrogare i pazienti su possibili disfunzioni polmonari e, se necessario, sottoporli a test della funzionalità polmonare. Può manifestarsi polmonite interstiziale acuta o cronica, sovente associata a eosinofilia ematica. Sono stati segnalati casi di decesso. Dispnea, tosse (soprattutto secca e non produttiva), dolore toracico e febbre, costituiscono la sintomatologia tipica della patologia, per la quale i pazienti devono essere controllati ad ogni visita di follow-up. I pazienti devono essere informati del rischio di polmonite e deve essere loro spiegata la necessità di contattare immediatamente il medico in caso di comparsa di tosse persistente o dispnea. Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all’uso di metotrexato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento può essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi. 6. A causa del suo effetto sul sistema immunitario, il metotrexato può compromettere la risposta ai risultati delle vaccinazioni e influire sul risultato dei test immunologici. Occorre prestare una particolare attenzione anche in presenza di infezioni croniche inattive (ad es. herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa di un’eventuale attivazione. La vaccinazione con vaccini vivi non deve essere eseguita durante la terapia con metotrexato. Nei pazienti che ricevono metotrexato a basso dosaggio possono comparire linfomi maligni, e in questo caso la terapia deve essere interrotta. Se il linfoma non mostra segni di regressione spontanea, occorre iniziare una terapia citotossica. In rari casi la somministrazione concomitante di antagonisti dei folati quali trimetoprim-sulfametossazolo ha indotto una pancitopenia megaloblastica acuta. La dermatite da radiazioni e le scottature solari possono riapparire durante la terapia con metotrexato (reazione da richiamo). Le lesioni psoriasiche possono esacerbarsi a seguito dell’uso concomitante di radiazioni ultraviolette e metotrexato. L’eliminazione del metotrexato è ridotta in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (asciti, effusioni pleuriche). Questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio della tossicità e richiedono una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l’interruzione della somministrazione di metotrexato. Le effusioni pleuriche e le asciti devono essere drenate prima di iniziare il trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 5.2). La diarrea e la stomatite ulcerosa possono essere effetti tossici e richiedono l’interruzione della terapia, in caso contrario possono verificarsi enteriti emorragiche e decessi per perforazione intestinale. Le preparazioni vitaminiche o altri medicinali che contengono acido folico, acido folinico o derivati, possono ridurre l’efficacia del metotrexato. Per il trattamento della psoriasi, il metotrexato deve essere limitato alla psoriasi grave, recidivante e disabilitante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapie, ma solo quando la diagnosi è confermata da una biopsia e/o da un consulto dermatologico. Encefalopatia/leucoencefalopatia, sono state segnalate in pazienti oncologici in terapia con metotrexato e non possono essere escluse per la terapia con metotrexato in indicazioni non-oncologiche. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti trattati con metotrexato, per lo più in associazione ad altri farmaci immunosoppressori. La PML può essere fatale e deve essere considerata nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con la comparsa o il peggioramento di sintomi neurologici. Fertilità e riproduzione Fertilità È stato segnalato che il metotrexato può causare oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea negli esseri umani durante la terapia e per un breve periodo dopo l’interruzione della terapia e che può causare compromissione della fertilità, influire sulla spermatogenesi e sull’ovogenesi durante il periodo di somministrazione. Questi effetti sembrano essere reversibili con l’interruzione della terapia. Teratogenicità - Rischio sulla riproduzione Il metotrexato può causare embriotossicità, aborto e difetti fetali negli esseri umani. Pertanto, i possibili rischi per la riproduzione, aborti e malformazioni congenite devono essere discussi con le pazienti in età fertile (vedere paragrafo 4.6). L’assenza di una gravidanza deve essere confermata prima di iniziare ad usare Afslamet. Se vengono trattate donne sessualmente mature, deve essere praticata un’efficace contraccezione durante il trattamento e, almeno, nei sei mesi successivi al termine del trattamento. Per consigli sulla contraccezione per gli uomini vedere paragrafo 4.6. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”. Popolazione pediatrica L’uso nei bambini di età inferiore ai 3 anni non è raccomandato a causa della scarsa disponibilità di dati sulla sicurezza ed efficacia per questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).

Protossido di azoto L’uso di protossido di azoto potenzia l’effetto del metotrexato sul metabolismo dei folati, determinando un aumento di tossicità, come mielosopressione e stomatiti gravi e non prevedibili. Sebbene questo effetto possa essere ridotto con la somministrazione di calcio folinato, l’uso concomitante di protossido di azoto e metotrexato deve essere evitato. Alcol, medicinali epatotossici, medicinali ematotossici La probabilità che il metotrexato induca effetti epatotossici è aumentata dal regolare consumo di alcol e dall’assunzione concomitante di altri medicinali epatotossici (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali epatotossici (ad es. leflunomide) devono essere monitorati con particolare attenzione. Lo stesso vale per la somministrazione concomitante di medicinali ematotossici (ad es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina). La somministrazione concomitante di metotrexato e leflunomide può aumentare l’incidenza di pancitopenia ed epatotossicità. Il trattamento combinato con metotrexato e retinoidi quali acitretina o etretinato aumenta il rischio di epatotossicità. Antibiotici orali Gli antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici ad ampio spettro non assorbibili, inibendo la flora batterica intestinale o sopprimendo il metabolismo batterico, possono interferire con la circolazione enteroepatica di metotrexato. Antibiotici Gli antibiotici quali penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina, possono, in casi individuali, ridurre la clearance renale del metotrexato, provocando aumenti delle concentrazioni di metotrexato nel siero con conseguente comparsa di tossicità ematologica e gastrointestinale. Medicinali con elevato legame con le proteine plasmaticheIl metotrexato circolante si lega alle proteine plasmatiche e può essere sostituito da altri medicinali che si legano alle proteine quali salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfonamidi, difenilidantoina, tetracicline, cloramfenicolo, acido p-aminobenzoico e antinfiammatori acidi, con conseguente potenziale aumento della tossicità quando utilizzati in concomitanza. Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e agenti antinfiammatori non steroidei Probenecid, acidi organici deboli quali diuretici dell’ansa e derivati pirazolonici (fenilbutazone), possono ridurre l’eliminazione del metotrexato con possibili concentrazioni più elevate nel siero e potenziale aumentata tossicità ematologica. La tossicità può aumentare anche quando vengono combinati insieme metotrexato a basso dosaggio e medicinali antinfiammatori non steroidei o salicilati. Medicinali con reazioni avverse sul midollo osseo In caso di trattamento con medicinali che possono essere responsabili di reazioni avverse sul midollo osseo (ad es. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina), occorre prestare attenzione alla possibilità di grave compromissione dell’emopoiesi. Medicinali che provocano carenza di folati La somministrazione concomitante di medicinali che provocano carenza di folati (ad es. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo) può provocare un aumento della tossicità del metotrexato. È quindi consigliata una particolare attenzione alle carenze di acido folico preesistenti. Prodotti che contengono acido folico o folinico Le preparazioni vitaminiche o altri prodotti che contengono acido folico, acido folinico o loro derivati, possono ridurre l’efficacia del metotrexato. Altri medicinali antireumatici In generale non è prevedibile un aumento degli effetti tossici del metotrexato quando Afslamet viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali antireumatici (ad es. sali d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina). Sulfasalazina Solo in rari casi individuali osservati in studi clinici, l’inibizione della sintesi dell’acido folico indotta da sulfasalazina somministrata in concomitanza con metotrexato ha provocato un aumento dell’efficacia del metotrexato e conseguentemente un maggior numero di effetti indesiderati. Mercaptopurina Il metotrexato aumenta i livelli di mercaptopurina nel plasma. La combinazione di metotrexato e mercaptopurina può quindi richiedere un aggiustamento del dosaggio. Inibitori di pompa protonica Una somministrazione concomitante di inibitori di pompa protonica quali omeprazolo o pantoprazolo può portare ad interazioni. La somministrazione concomitante di metotrexato e omeprazolo ha portato ad una ritardata eliminazione del metotrexato per via renale. La combinazione con pantoprazolo ha fatto registrare un caso di inibizione dell’eliminazione per via renale del metabolita 7-idrossimetotrexato con mialgia e tremore. Teofillina Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorati se utilizzata in concomitanza con il metotrexato. Bevande contenenti caffeina o teofillina Un consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bibite contenenti caffeina, tè nero) deve essere evitato durante la terapia con metotrexato.

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne Le donne devono evitare la gravidanza durante la terapia con metotrexato e deve essere usato un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare la terapia le donne in età fertile devono essere informate sui rischi di malformazione associate all’uso di metotrexato ed escludere con certezza una possibile gravidanza con misure appropriate, es. test di gravidanza. Durante il trattamento deve essere ripetuto il test di gravidanza, quando clinicamente indicato (ad es. dopo periodo senza contraccezione). Le pazienti potenzialmente fertili devono essere consigliate circa la prevenzione e la programmazione di una gravidanza. Contraccezione negli uomini Non è noto se metotrexato sia presente nello sperma. Il metotrexato ha dimostrato di essere genotossico in studi negli animali, in modo da non poter escludere completamente i rischi di effetti genotossici sullo sperma. L’evidenza clinica limitata non indica un maggiore rischio di malformazioni o aborti a seguito dell’esposizione paterna a basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana). A dosi più alte i dati non sono sufficienti per stimare il rischio di malformazioni o aborti a seguito di esposizione paterna.Come precauzione si raccomanda ai pazienti sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare un contraccettivo efficace durante il trattamento degli uomini e per almeno sei mesi dopo l’interruzione del trattamento con metotrexato. Gli uomini non devono donare lo sperma durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo l’interruzione del trattamento con metotrexato. Gravidanza Afslamet è controindicato in gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3). Se si dovesse verificare una gravidanza durante il trattamento con metotrexato e fino a sei mesi dopo, devono essere forniti consigli medici circa i rischi di effetti dannosi sul bambino associati al trattamento e devono essere effettuati degli esami ultrasonografici per confermare lo sviluppo normale del feto. In studi sugli animali, il metotrexato ha dimostrato tossicità riproduttiva, specialmente durante il primo trimestre (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che il metotrexato è teratogeno nell’uomo; sono stati segnalati casi di morte fetale aborto e/o anomalie congenite (ad es. cranio-facciali, cardiovascolari, del sistema nervoso centrale ed estremità). Il metotrexato è un potente teratogeno per l’uomo, con un maggiore rischio di aborti spontanei, riduzione della crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. • Sono stati segnalati aborti spontanei nel 42,5% di donne in stato di gravidanza esposte a basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) rispetto al 22,5% di pazienti con la stessa patologia trattate con medicinali differenti da metotrexato. • Si sono verificati difetti gravi alla nascita nel 6,6% di nati da donne esposte a basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) rispetto a circa il 4% di nati da pazienti con la stessa patologia trattate con medicinali differenti da metotrexato. Non sono disponibili dati sufficienti relativamente all’esposizione a metotrexato durante la gravidanza a dosi superiori a 30 mg/settimana, ma si prevede un numero più alto di aborti spontanei e malformazioni congenite. Quando l’assunzione del metotrexato è stata interrotta prima del concepimento sono state segnalate gravidanze normali. Allattamento Il metotrexato viene secreto nel latte materno. A causa di possibili reazioni avverse gravi nel neonato, il metotrexato è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Pertanto, l’allattamento con latte materno deve essere interrotto prima e durante la somministrazione. Fertilità Il metotrexato ha effetti sulla spermatogenesi e sulla ovogenesi e può ridurre la fertilità. È stato segnalato che metotrexato può causare negli esseri umani oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Questi effetti sembrano essere reversibili con l’interruzione della terapia nella maggior parte dei casi.

a) Sintomi di sovradosaggio La tossicità del metotrexato colpisce principalmente il sistema emopoietico. b) Misure di intervento in caso di sovradosaggio Il folinato di calcio è l’antidoto specifico per neutralizzare gli effetti tossici indesiderati del metotrexato. Nei casi di sovradosaggio accidentale, una dose di folinato di calcio pari o superiore alla dose tossica di metotrexato deve essere somministrata per via endovenosa o intramuscolare entro un’ora, seguita da ulteriori dosi fino ad ottenere livelli di metotrexato nel siero inferiori a 10^-7 mol/l. Nei casi di sovradosaggio massiccio, possono essere necessari idratazione e alcalinizzazione urinaria per prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Né l’emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dato prova di un miglioramento nell’eliminazione del metotrexato. È stata segnalata un’efficace eliminazione del metotrexato con un’emodialisi intermittente acuta utilizzando un dializzatore ad alto flusso.

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più gravi del metotrexato sono la soppressione del midollo osseo, la tossicità polmonare, l’epatotossicità, la tossicità renale, la neurotossicità, gli eventi tromboembolici, lo shock anafilattico e la sindrome di Stevens-Johnson. Gli effetti indesiderati del metotrexato osservati più frequentemente (molto comuni) includono: disturbi gastrointestinali es. stomatite, dispepsia, dolore addominale, nausea, perdita di appetito, test della funzionalità epatica alterati, ad es. ALAT, ASAT, bilirubina, fosfatasi alcalina aumentate. Altri effetti indesiderati che si verificano frequentemente (comuni) sono: leucopenia, anemia, trombopenia, cefalea, stanchezza, sonnolenza, polmonite, alveolite interstiziale/polmonite, spesso associata ad eosinofilia, ulcere del cavo orale, diarrea, esantema, eritema e prurito. Elenco tabulato delle reazioni avverse Gli effetti indesiderati più rilevanti sono la soppressione dell’emopoiesi ed i disturbi gastrointestinali. Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza sono utilizzati i seguenti titoli: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni Non comune: faringite. Raro: infezione (inclusa riattivazione di infezione cronica inattiva), sepsi, congiuntivite. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Molto raro: linfoma (vedere “descrizione” sotto). Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: leucopenia, anemia, trombocitopenia. Non comune: pancitopenia. Molto raro: agranulocitosi, gravi depressioni del midollo osseo, disordini linfoproliferativi (vedere “descrizione” sotto). Non nota: eosinofilia. Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni allergiche, shock anafilattico, ipogammaglobulinemia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune: diabete mellito scompensato. Disturbi psichiatrici Non comune: depressione, confusione. Raro: alterazioni dell’umore. Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea, stanchezza, sonnolenza. Non comune: vertigini. Molto raro: dolore, astenia muscolare o parestesia/ipoestesia, cambiamenti del gusto (gusto metallico), convulsioni, meningismo, meningite asettica acuta, paralisi. Non nota: encefalopatia / leucoencefalopatia. Patologie dell’occhio Raro: disturbi visivi. Molto raro: compromissione della vista, retinopatia. Patologie cardiache Raro: pericardite, effusione pericardica, tamponamento pericardico. Patologie vascolari Raro: ipotensione, eventi tromboembolici. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associata a eosinofilia. I sintomi che indicano una lesione polmonare potenzialmente grave (polmonite interstiziale) sono: tosse secca e non produttiva, respiro corto e febbre. Raro: fibrosi polmonari, polmonite da Pneumocystis carinii, respiro corto e asma bronchiale, effusione pleurica. Non nota: epistassi, emorragia alveolare polmonare. Patologie gastrointestinali Molto comune: stomatite, dispepsia, nausea, perdita di appetito.Comune: ulcere orali, diarrea. Non comune: ulcere gastrointestinali e sanguinamento, enterite, vomito, pancreatite. Raro: gengivite. Molto raro: ematemesi, emorragia, megacolon tossico. Patologie epatobiliari (vedere paragrafo 4.4) Molto comune: test della funzionalità epatica alterati (ALAT, ASAT, fosfatasi alcalina e bilirubina aumentate). Non comune: cirrosi, fibrosi e steatosi epatica, riduzione della albumina sierica. Raro: epatite acuta. Molto raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: esantema, eritema, prurito. Non comune: fotosensibilizzazione, perdita di capelli, aumento di noduli reumatici, ulcere della pelle, herpes zoster, vasculite, eruzioni erpetiformi della pelle, orticaria. Raro: maggiore pigmentazione, acne, petecchie, ecchimosi, vasculite allergica. Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), alterazioni della pigmentazione delle unghie, paronichia acuta, forunculosi, telangiectasia. Non nota: esfoliazione cutanea / dermatite esfoliativa. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: artralgia, mialgia, osteoporosi. Raro: fratture da stress. Non nota: osteonecrosi della mandibola (secondaria a disordini linfoproliferativi). Patologie renali e urinarie Non comune: infiammazione e ulcera della vescica urinaria, compromissione renale, disturbi della minzione. Raro: insufficienza renale, oliguria, anuria, disturbi elettrolitici. Non nota: proteinuria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: infiammazione e ulcera della vagina. Molto raro: perdita della libido, impotenza, ginecomastia, oligospermia, disturbi mestruali, perdite vaginali. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro: febbre, ritardo di cicatrizzazione delle ferite. Molto raro: danni locali (formazione di ascessi sterili, lipodistrofia) al sito di iniezione in seguito alla somministrazione intramuscolare o sottocutanea. Non nota: necrosi nel sito di iniezione, edema. La comparsa e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dal dosaggio e dalla frequenza di somministrazione. Tuttavia, poiché effetti indesiderati gravi possono manifestarsi anche a basso dosaggio, è indispensabile che i pazienti siano monitorati dal medico ad intervalli brevi e regolari. La somministrazione sottocutanea di metotrexato è localmente ben tollerata. Sono state osservate solo lievi reazioni cutanee locali regredite nel corso della terapia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

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