Advagraf capsule rigide a rilascio prolungato – 0,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato uso orale blister (pvc/pvdc/alu) 30 capsule

Advagraf 0,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 0,5 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipienti con effetti noti: ciascuna capsula contiene 51,09 mg di lattosio. L’inchiostro per stampa utilizzato per marcare la capsula contiene tracce di lecitina di soia (0,48% della composizione totale dell’inchiostro per stampa). Advagraf 1 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 1 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipienti con effetti noti: ciascuna capsula contiene 102,17 mg di lattosio. L’inchiostro per stampa utilizzato per marcare la capsula contiene tracce di lecitina di soia (0,48% della composizione totale dell’inchiostro per stampa). Advagraf 3 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 3 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipienti con effetti noti: ciascuna capsula contiene 306,52 mg di lattosio. L’inchiostro per stampa utilizzato per marcare la capsula contiene tracce di lecitina di soia (0,48% della composizione totale dell’inchiostro per stampa). Advagraf 5 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 5 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipienti con effetti noti: ciascuna capsula contiene 510,9 mg di lattosio. L’inchiostro per stampa utilizzato per marcare la capsula contiene tracce di lecitina di soia (0,48% della composizione totale dell’inchiostro per stampa). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula: Ipromellosa, Etilcellulosa, Lattosio monoidrato, Magnesio stearato. Involucro della capsula: Titanio diossido (E 171), Ossido di ferro giallo (E 172), Ossido di ferro rosso (E 172), Sodio laurilsolfato, Gelatina. Inchiostro per stampa (Opacode S-1-15083): Gommalacca, Lecitina (soia), Simeticone, Ossido di ferro rosso (E 172), Idrossipropilcellulosa.

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di rene o di fegato. Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori nei pazienti adulti.

Ipersensibilità a tacrolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità ad altri macrolidi.

Advagraf è una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera. La terapia con Advagraf richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato. La prescrizione del medicinale, così come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso, devono essere effettuate soltanto da medici con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e del paziente trapiantato. Le diverse formulazioni orali di tacrolimus non devono essere sostituite tra loro senza la supervisione del medico. Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione, tra diverse formulazioni orali di tacrolimus con proprietà di rilascio differenti è pericoloso. Ciò può portare al rigetto dell’organo o a un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse, compresa una scarsa o un’eccessiva immunosoppressione, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo il passaggio a una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del farmaco e devono essere effettuati aggiustamenti di dose per assicurare che sia mantenuta l’esposizione sistemica a tacrolimus. Posologia Le dosi iniziali raccomandate, presentate qui di seguito, devono servire soltanto come indicazione generale. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio Advagraf viene normalmente somministrato in associazione ad altri medicinali immunosoppressivi. La dose può variare in base al regime immunosoppressivo prescelto. Il dosaggio di Advagraf deve innanzitutto essere basato sulle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilità del singolo paziente, con l’ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito ‘’Monitoraggio terapeutico del farmaco”). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una modifica del regime di immunosoppressione. Nei pazienti trapiantati di rene e fegato de novo l’AUC_0-24 di tacrolimus per Advagraf al Giorno 1 era rispettivamente il 30% e il 50% più bassa quando comparata a quella delle capsule a rilascio immediato (Prograf) a dosi equivalenti. Al Giorno 4, l’esposizione sistemica, misurata sulla base dei livelli di valle, risultava simile per entrambe le formulazioni sia per i pazienti con trapianto di rene che per quelli con trapianto di fegato. Con Advagraf, si raccomanda un accurato e frequente controllo dei livelli di valle di tacrolimus durante le prime 2 settimane dal trapianto, per assicurare un’adeguata esposizione al farmaco nell’immediato periodo post-trapianto. Dato che tacrolimus è una sostanza a bassa clearance, gli aggiustamenti verso un regime di dose di Advagraf possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo steady state. Per impedire il rigetto dell’organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale. Profilassi del rigetto del trapianto di rene La terapia con Advagraf deve cominciare con una dose pari a 0,20 - 0,30 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico. Le dosi di Advagraf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Advagraf. I cambiamenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Profilassi del rigetto del trapianto di fegato La terapia con Advagraf deve cominciare con una dose pari a 0,10 - 0,20 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare circa 12 - 18 ore dopo il termine dell’intervento chirurgico. Le dosi di Advagraf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Advagraf. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Passaggio dei pazienti trattati con Prograf ad Advagraf I pazienti sottoposti a trapianto allogenico, in terapia con un dosaggio di Prograf capsule due volte al giorno, che richiedano il passaggio ad Advagraf una volta al giorno, devono essere trasferiti su una base di dose giornaliera totale di 1:1 (mg:mg). Advagraf deve essere somministrato al mattino. In pazienti stabilizzati trasferiti da Prograf capsule (due volte al giorno) ad Advagraf (una volta al giorno) su una base di dose giornaliera totale di 1:1 (mg:mg), l’esposizione sistemica a tacrolimus (AUC_0-24) per Advagraf era approssimativamente il 10% inferiore a quella di Prograf. La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C₂₄) e l’esposizione sistemica (AUC_0-24) per Advagraf è simile a quella di Prograf. Se si vuole eseguire un passaggio da Prograf capsule ad Advagraf, i livelli di valle di tacrolimus devono essere misurati prima del trasferimento stesso ed entro le prime 2 settimane successive. Dopo il passaggio, i livelli di valle di tacrolimus devono essere monitorati e, se necessario, devono essere effettuati degli aggiustamenti posologici per mantenere la medesima esposizione sistemica. Devono essere effettuati aggiustamenti della dose per assicurare che venga mantenuta un’esposizione sistemica simile. Passaggio da ciclosporina a tacrolimus Occorre prestare particolare attenzione prima di trasferire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione non è consigliata. La terapia a base di Advagraf deve essere iniziata soltanto dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. In pratica, la terapia a base di tacrolimus viene iniziata 12 - 24 ore dopo l’interruzione di ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina può esserne influenzata. Trattamento del rigetto del trapianto allogenico Per controllare eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento del dosaggio di tacrolimus, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali. La comparsa di segni di tossicità quali reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.8) può rendere necessaria la diminuzione della dose di Advagraf. Trattamento del rigetto del trapianto allogenico in seguito a trapianto di rene o di fegato Per il passaggio da altri immunosoppressori ad Advagraf una volta al giorno, la terapia deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per la profilassi del rigetto del trapianto rispettivamente per il trapianto di rene e di fegato. Trattamento del rigetto del trapianto allogenico in seguito a trapianto di cuore In pazienti adulti trasferiti ad Advagraf, deve essere somministrata una dose iniziale per via orale pari a 0,15 mg/kg/die una volta al giorno, al mattino. Trattamento del rigetto del trapianto allogenico in seguito ad altri allotrapianti Nonostante non ci sia esperienza clinica con Advagraf in pazienti sottoposti a trapianto di polmone, di pancreas o di intestino, Prograf è stato utilizzato in pazienti sottoposti a trapianto di polmone a una dose iniziale per via orale pari a 0,10 - 0,15 mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas a una dose iniziale per via orale pari a 0,2 mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino a una dose iniziale per via orale pari a 0,3 mg/kg/die. Monitoraggio terapeutico del farmaco La dose deve essere principalmente basata sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente con l’aiuto del monitoraggio dei livelli di valle di tacrolimus nel sangue intero. Quale aiuto per ottimizzare il dosaggio, sono disponibili vari test immunologici per determinare i livelli di tacrolimus nel sangue intero. Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo d’analisi impiegato. Nella pratica clinica attuale, i livelli ematici sono determinati con immunodosaggio su sangue intero. La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C₂₄) e l’esposizione sistemica (AUC_0-24) è simile tra le due formulazioni Advagraf e Prograf. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere rilevati dopo 24 ore circa dall’ultima somministrazione di Advagraf, appena prima della somministrazione successiva. Si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli di valle nelle prime due settimane post-trapianto, seguito da controlli periodici durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati costantemente anche in seguito al trasferimento da Prograf ad Advagraf, ad aggiustamenti della dose, a cambiamenti nel regime immunosoppressivo, o a co-somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedere paragrafo 4.5). La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche. Poiché tacrolimus è un principio attivo a bassa clearance, i successivi aggiustamenti al regime posologico di Advagraf possono richiedere diversi giorni prima che sia raggiunto lo steady state prefissato. I dati derivanti dagli studi clinici suggeriscono che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ml. È necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni ematiche. Nella pratica clinica, nell’immediato periodo post-trapianto, i livelli ematici di valle sono generalmente compresi nell’intervallo tra i 5 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato, e nell’intervallo tra i 10 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e di cuore. Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell’intervallo tra i 5 - 15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore. Popolazioni particolari Compromissione epatica Nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose per mantenere i livelli ematici di valle di tacrolimus nei limiti raccomandati. Compromissione renale Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2), non è necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse valutazioni periodiche della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi). Razza Rispetto ai caucasici i pazienti neri possono richiedere dosi più alte di tacrolimus per raggiungere livelli di valle simili. Genere Non è stato evidenziato che pazienti maschi e femmine richiedano dosi differenti per raggiungere livelli di valle simili.Popolazione anziana Attualmente i dati disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nella popolazione anziana. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Advagraf nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati disponibili sono limitati ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Advagraf è una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera. Si consiglia di somministrare la dose orale quotidiana di Advagraf una volta al giorno, al mattino. Le capsule rigide a rilascio prolungato di Advagraf devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister. I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il disidratante. Le capsule devono essere assunte intere con un liquido (preferibilmente acqua). Per raggiungere un assorbimento ottimale, generalmente Advagraf deve essere assunto a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2-3 ore dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2). Una dose del mattino dimenticata deve essere assunta il prima possibile lo stesso giorno. Non si deve assumere una dose doppia il mattino successivo. Nei pazienti che non sono in grado di assumere medicinali per via orale nel periodo immediatamente successivo al trapianto, la terapia con tacrolimus può essere cominciata per via endovenosa (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Prograf 5mg/ml concentrato per soluzione per infusione) a una dose di circa 1/5 di quella orale consigliata per l’indicazione corrispondente.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Ciò ha portato a reazioni avverse gravi compreso il rigetto dell’organo o altre reazioni avverse che possono essere la conseguenza della sottoesposizione o della sovraesposizione a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Advagraf non è consigliato per l’uso in bambini al di sotto dei 18 anni a causa della limitata disponibilità di dati di sicurezza e/o di efficacia. Per la terapia del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressivi in pazienti adulti, non sono ancora disponibili dati clinici sulla formulazione di Advagraf a rilascio prolungato. Per la profilassi del rigetto del trapianto in pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di cuore non sono ancora disponibili dati clinici per Advagraf. Durante il periodo iniziale post-trapianto, è richiesto il monitoraggio di ruotine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia (a digiuno), elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo. Sostanze con potenzialità di interazione In considerazione della potenzialità di interazioni farmacologiche che determinano reazioni avverse gravi, compresi rigetto o tossicità, gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 devono essere cosomministrati con tacrolimus solo previa consultazione con uno specialista in trapianti (vedere paragrafo 4.5). Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante con inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni ematiche di tacrolimus, con conseguente possibilità di reazioni avverse gravi, tra cui nefrotossicità, neurotossicità e prolungamento dell’intervallo QT. Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (quali ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrolimus. Se lֹ’uso è inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di cosomministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato al fine di mantenere un’esposizione costante a tacrolimus. Devono essere inoltre monitorati attentamente la funzionalità renale, l’ECG incluso l’intervallo QT e le condizioni cliniche del paziente. L’aggiustamento della dose deve essere basato sulla singola situazione di ciascun paziente. Potrebbe rendersi necessaria una diminuzione immediata della dose all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.5). Analogamente, l’interruzione di inibitori del CYP3A4 può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche subterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti. Induttori del CYP3A4 L’uso concomitante con induttori del CYP3A4 può diminuire le concentrazioni ematiche di tacrolimus, aumentando potenzialmente il rischio di rigetto del trapianto. Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (quali rifampicina, fenitoina, carbamazepina) con tacrolimus. Se l’uso è inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato, al fine di mantenere un’esposizione costante a tacrolimus. Deve essere inoltre monitorata attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato (vedere paragrafo 4.5). Analogamente, l’interruzione di induttori del CYP3A4 può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche sovraterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti. Glicoproteina-P Si deve usare cautela quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci che inibiscono la glicoproteina-P, in quanto può verificarsi un aumento dei livelli di tacrolimus. I livelli di tacrolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorati attentamente. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). Preparazioni di origine vegetale L’assunzione di preparazioni di origine vegetale che contengano l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni di origine vegetale deve essere evitata durante la terapia con Advagraf a causa del rischio di interazioni che portano o alla diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue e della sua efficacia clinica, o all’aumento della concentrazione di tacrolimus nel sangue e al rischio di tossicità (vedere paragrafo 4.5). Altre interazioni La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed è necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Deve essere evitata l’assunzione di potassio a dosi elevate oppure l’assunzione di diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5). L'uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per i loro effetti neurotossici possono aumentare il rischio di manifestazione di questi effetti (vedere paragrafo 4.5). Vaccinazione Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace. Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati. Nefrotossicità Tacrolimus può causare compromissione della funzionalità renale nei pazienti post-trapianto. La compromissione renale acuta senza intervento attivo può evolvere in compromissione renale cronica. I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere monitorati attentamente perché può rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus. Il rischio di nefrotossicità può aumentare quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci associati a nefrotossicità (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici deve essere evitato. Quando la co-somministrazione non può essere evitata, il livello ematico di valle di tacrolimus e la funzionalità renale devono essere monitorati attentamente e la riduzione della dose deve essere presa in considerazione in caso di nefrotossicità. Disordini gastrointestinali In pazienti trattati con tacrolimus è stata riportata perforazione gastrointestinale. Poiché la perforazione gastrointestinale è un evento importante dal punto di vista medico che può mettere in pericolo di vita o portare a una condizione grave, devono essere presi in considerazione trattamenti idonei, non appena si verificano segni o sintomi sospetti. Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si consiglia un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante gli episodi di diarrea. Patologie cardiache In rari casi, in pazienti trattati con Prograf, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie, che possono verificarsi anche con Advagraf. Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, e si sono manifestate in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto più alti dei livelli massimi consigliati. Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema. Analogalmente i pazienti ad alto rischio, sottoposti a immunosoppressione importante, devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente dopo 3 mesi e poi dopo 9-12 mesi). In caso di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di Advagraf oppure il trasferimento al trattamento con un altro farmaco immunosoppressivo. Tacrolimus può causare il prolungamento dell’intervallo QT e può causare torsioni di punta. Si raccomanda cautela nell’utilizzo del farmaco in pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT, inclusi pazienti con una storia familiare o personale di prolungamento del QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia e anomalie elettrolitiche. Deve anche essere usata cautela in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell’Intervallo QT o prolungamento del QT acquisito o pazienti sottoposti a trattamenti concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT, indurre anomalie elettrolitiche o note per incrementare l’esposizione a tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). Disturbi linfoproliferativi e tumori Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disturbi linfoproliferativi Epstein Barr Virus (EBV)-associati (vedere paragrafo 4.8). L'associazione con immunosoppressori, quali gli anticorpi anti-linfociti (ad esempio basiliximab, daclizumab) somministrati in concomitanza, aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi EBV-associati. È stato segnalato che pazienti EBV-Antigene Capsidico Virale(VCA)-negativi corrono un rischio maggiore di sviluppare disordini linfoproliferativi. Di conseguenza, in tali pazienti si deve verificare la sierologia EBV-VCA prima di cominciare il trattamento con Advagraf. Durante il trattamento si consiglia uno stretto monitoraggio con EBV-PCR. La positività al test EBV-PCR può persistere per mesi e ciò non è per se indicativo di disordini linfoproliferativi o di linfoma. Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressivi, non è noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria (vedere paragrafo 4.8). Come con altri medicinali immunosoppressivi, che hanno in sè il rischio di poter causare alterazioni maligne a livello della pelle, l’esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti che proteggono e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione. Infezioni, incluse infezioni opportunistiche I pazienti trattati con immunosoppressori, Advagraf incluso, sono esposti a un maggior rischio di infezioni, incluse infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi) quali l’infezione da CMV, l’infezione da virus BK associata a nefropatia e l’infezione da virus di John Cunningham (JC) associata a leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML). I pazienti sono esposti anche a un maggior rischio di infezioni da epatite virale (ad esempio, riattivazione di epatite B e C e infezione de novo, oltre a epatite E, che può diventare cronica).Tali infezioni sono spesso correlate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono portare a malattie gravi o addirittura fatali, incluso il rigetto dell’organo trapiantato, che il medico deve tenere in considerazione durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione epatica o renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici. La prevenzione e la gestione devono essere conformi alle linee guida cliniche di riferimento. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Sono stati segnalati casi di pazienti in terapia con tacrolimus che hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES). Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi da PRES quali cefalea, stato mentale alterato, convulsioni, disturbi visivi, deve essere effettuata un’indagine radiologica (per esempio una risonanza magnetica). Se la PRES viene diagnosticata, si raccomanda un opportuno controllo della pressione sanguigna e delle convulsioni insieme all’immediata sospensione di tacrolimus sistemico. La maggior parte dei pazienti si sono ristabiliti completamente dopo che le opportune misure sono state adottate. Patologie dell’occhio In pazienti trattati con tacrolimus, sono state riportate patologie dell’occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista. Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa. I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell’acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata, o difetti del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista, se appropriato. Microangiopatia trombotica (MAT) (sindrome emolitico uremica (SEU) e porpora trombotica trombocitopenica (PTT) incluse). La diagnosi di MAT, inclusa porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e sindrome emolitico uremica (SEU), che a volte porta a insufficienza renale o ad un esito fatale, deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano anemia emolitica, trombocitopenia, stanchezza, manifestazione neurologica fluttuante, compromissione renale e febbre. Se viene diagnosticata la MAT, è necessario un trattamento tempestivo e, a discrezione del medico curante, deve essere presa in considerazione l'interruzione di tacrolimus. La somministrazione concomitante di tacrolimus con un inibitore del bersaglio della rapamicina (mTOR) nei mammiferi (ad es. sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica (inclusa sindrome emolitico uremica e porpora trombotica trombocitopenica). Aplasia pura delle cellule della serie rossa Casi di aplasia pura delle cellule della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con tacrolimus. Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA quali infezioni da parvovirus B19, malattie latenti o terapie concomitanti in genere associate a PRCA. Popolazioni speciali Nei pazienti non caucasici e in quelli ad elevato rischio immunologico (cioè, secondo trapianto, evidenze di un pannello di anticorpi reattivi, Panel Reactive Antibodies, PRA) l’esperienza clinica è limitata. Nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Eccipienti Poiché le capsule di Advagraf contengono lattosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale. L’inchiostro per stampa utilizzato per marcare le capsule di Advagraf contiene lecitina di soia. In pazienti con ipersensibilità alle arachidi o alla soia deve essere soppesato il rischio e la gravità della reazione di ipersensibilità con il beneficio dell’utilizzo di Advagraf. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni metaboliche Tacrolimus disponibile a livello sistemico è metabolizzato dal CYP3A4 epatico. Inoltre, esistono prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nella parete intestinale. L’uso concomitante di medicinali o rimedi di origine vegetale notoriamente in grado di provocare un’inibizione o un’induzione del CYP3A4, può influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico. Analogamente, l’interruzione di tali prodotti o di rimedi di origine vegetale può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus e di conseguenza sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Studi di farmacocinetica hanno indicato che l’aumento nelle concentrazioni ematiche di tacrolimus quando co-somministrato con inibitori del CYP3A4 è principalmente il risultato dell’aumento nella biodisponibilità orale di tacrolimus dovuto all’inibizione del metabolismo gastrointestinale. L’effetto sulla clearance epatica è meno pronunciato. Si consiglia fortemente di monitorare con attenzione le concentrazioni ematiche di tacrolimus sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, così come di monitorare la funzionalità dell’organo trapiantato, il prolungamento del QT (con ECG), la funzionalità renale e ulteriori effetti indesiderati inclusa la neurotossicità, quando sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A4 vengano utilizzate simultaneamente e di aggiustare o interrompere la dose di tacrolimus se appropriato per mantenere un’esposizione costante a tacrolimus (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Analogamente, i pazienti devono essere monitorati attentamente quando tacrolimus è usato in concomitanza con più sostanze che influiscono sul CYP3A4 perché gli effetti sull’esposizione a tacrolimus potrebbero essere potenziati o contrastati. I medicinali che hanno effetti su tacrolimus sono riportati nella tabella che segue. Gli esempi di interazioni farmacologiche non sono esaustivi o onnicomprensivi e pertanto deve essere consultata la documentazione relativa a ciascun farmaco co-somministrato con tacrolimus per informazioni relative alla via di metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere in caso di co-somministrazione. Medicinali che hanno effetti su tacrolimus

Gravidanza I dati nell'uomo hanno dimostrato che tacrolimus attraversa la placenta. I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto d’organo dimostrano che non c’è evidenza di un aumentato rischio di reazioni avverse sul decorso e sull’esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus in confronto ad altri medicinali immunosoppressivi. Sono comunque stati riportati casi di aborto spontaneo. Non sono disponibili, ad oggi, ulteriori dati epidemiologici di rilievo. La terapia con tacrolimus può essere presa in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto. In caso di esposizione in utero, è consigliato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali eventi avversi di tacrolimus (in particolare effetti sui reni). Esiste un rischio di parto prematuro (< 37 settimana) (incidenza 66 su 123 nascite, cioè del 53,7%; tuttavia, i dati dimostrano che la maggior parte dei neonati presenta un peso alla nascita nella norma, in relazione all’età gestazionale) come anche di iperkaliemia nel neonato (incidenza 8 su 111 neonati, cioè del 7,2%), la quale comunque si normalizza spontaneamente. Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicità embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Allattamento I dati sull’uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiché non si possono escludere effetti negativi sul neonato, le madri in terapia con Advagraf non devono allattare. Fertilità È stato osservato nei ratti un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile che si è manifestato come riduzione della conta spermatica e della motilità (vedere paragrafo 5.3).

Esiste una limitata esperienza di sovradosaggio. Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio accidentale con tacrolimus la cui sintomatologia includeva: tremori, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia e incremento dei livelli ematici di azoto ureico, della creatinina sierica e dei livelli di alanin-aminotransferasi. Non è disponibile alcun antidoto specifico per tacrolimus. In caso di sovradosaggio, si deve intervenire con misure generali di sostegno e con il trattamento sintomatico. A causa dell’alto peso molecolare, della scarsa solubilità in acqua e dell’elevato legame alle proteine plasmatiche ed agli eritrociti, è prevedibile che tacrolimus non sia dializzabile. In singoli pazienti con elevati livelli plasmatici, l’emofiltrazione o la diafiltrazione sono state efficaci nel ridurre le concentrazioni tossiche. In caso di intossicazione conseguente a somministrazione orale, può essere di aiuto la lavanda gastrica e/o l’uso di adsorbenti (come carbone attivato), se assunti immediatamente dopo l’ingestione.

Il profilo delle reazioni avverse associate con l’impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell’uso concomitante di molti altri farmaci. Le reazioni avverse più comunemente riferite (verificatesi in >10% dei pazienti) sono state tremore, insufficienza renale, stato di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Infezioni e infestazioni: Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressivi, la predisposizione ad infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) è maggiore in pazienti in trattamento con tacrolimus. Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata. Casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK, come casi di PML associata al virus JC sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, Advagraf compreso. Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi): I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei. Patologie del sistema emolinfopoietico comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia, anomalie nell’ematocrito, leucocitosi; non comune: coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento, microangiopatia trombotica; raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia; non nota: aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile. Disturbi del sistema immunitario In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4). Patologie endocrine Raro: irsutismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione molto comune: diabete mellito, iperglicemia, iperkaliemia; comune: acidosi metabolica, altre alterazioni degli elettroliti, iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, ipocalcemia, diminuzione dell’appetito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia; non comune: disidratazione, ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia. Disturbi psichiatrici molto comune: insonnia; comune: stato confusionale e disorientamento, depressione, ansia, allucinazioni, disturbi mentali, umore depresso, alterazioni e turbe dell’umore, incubi; non comune: disturbi psicotici. Patologie del sistema nervoso molto comune: cefalea, tremore; comune: disturbi del sistema nervoso, convulsioni, alterazioni della coscienza, neuropatie periferiche, capogiro, parestesia e disestesia, incapacità di scrivere; non comune: encefalopatia, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, coma, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, paralisi e paresi, amnesie; raro: ipertonia; molto raro: miastenia; non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Patologie dell’occhio comune: disturbi all’occhio, visione sfocata, fotofobia; non comune: cataratta; raro: cecità; non nota: neuropatia ottica. Patologie dell’orecchio e del labirinto comune: tinnito; non comune: ipoacusia; raro: sordità neurosensoriale; molto raro: compromissione dell’udito. Patologie cardiache comune: ischemia dell’arteria coronaria, tachicardia; non comune: insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari e arresto cardiaco, sopraventricolari, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, palpitazioni, aritmie; raro: versamento pericardico; molto raro: Torsioni di Punta. Patologie vascolari molto comune: ipertensione; comune: eventi tromboembolici e ischemici, disturbi ipotensivi vascolari, emorragia, disturbi vascolari periferici; non comune: trombosi venosa profonda dell’arto, shock, infarto. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche comune: disturbi del parenchima polmonare, dispnea, versamento pleurico, tosse, faringite, congestione nasale e infiammazione; non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell’apparato respiratorio, asma; raro: sindrome da dispnea acuta. Patologie gastrointestinali molto comune: diarrea, nausea; comune: segni e sintomi gastrointestinali, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, ascite, stomatite e ulcera, stipsi, segni e sintomi di dispepsia, flatulenza, distensione e gonfiore, feci molli; non comune: pancreatite acuta e cronica, ileo paralitico, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico; raro: pseudocisti pancreatica, ileo subocclusivo. Patologie epatobiliari comune: disordini del condotto biliare, danno epatocellulare ed epatite, colestasi e ittero; raro: malattia veno-occlusiva epatica, trombosi dell’arteria epatica; molto raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo comune: rash, prurito, alopecia, acne, aumentata sudorazione; non comune: dermatite, fotosensibilità; raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); molto raro: sindrome di Stevens-Johnson. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo comune: artralgia, dolore alla schiena, spasmi muscolari, dolore alle estremità; non comune: artropatie; raro: diminuzione della mobilità. Patologie renali e urinarie molto comune: alterazione della funzionalità renale; comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, nefropatia tossica, necrosi tubulorenale, alterazioni urinarie, oliguria, sintomi uretrali e vescicali; non comune: sindrome emolitica uremica, anuria; molto raro: nefropatia, cistite emorragica. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione comune: disturbi febbrili, dolore e sensazione di disagio, stati di astenia, edema, alterazione della percezione della temperatura corporea; non comune: malattia simil influenzale, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità, insufficienza multi-organo, sensazione di oppressione toracica, intolleranza alla temperatura; raro: lipotimia, ulcera, costrizione toracica, sete; molto raro: aumento del tessuto adiposo. Esami di laboratorio molto comune: alterazioni della funzione epatica; comune: aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento di peso; non comune: aumento dell’amilasi nel sangue, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati, perdita di peso, aumento della lattato deidrogenasi ematica; molto raro: ecocardiogramma alterato, QT prolungato nell’elettrocardiogramma. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura comune: disfunzione da trapianto primario. Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Sono stati riportati un certo numero di casi di rigetto dell’organo ad essi associati (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili). Descrizione delle reazioni avverse selezionate Il dolore alle estremità è stato descritto in una serie di casi clinici pubblicati come parte della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS). Tipicamente, questa si presenta negli arti inferiori, come un dolore bilaterale e simmetrico, forte, ascendente e può essere associata a livelli sovra-terapeutici di tacrolimus. La sindrome può rispondere alla riduzione della dose di tacrolimus. In alcuni casi, è stato necessario passare a un’immunosoppressione alternativa. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

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