Adempas compresse rivestite con film – 2 mg compressa rivestita con film uso orale blister (pp/alu) 42 compresse

Adempas 0,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 0,5 mg di riociguat. Adempas 1 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di riociguat. Adempas 1,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1,5 mg di riociguat. Adempas 2 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di riociguat. Adempas 2,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di riociguat. Eccipiente con effetti noti Adempas 0,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 0,5 mg contiene 37,8 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 1 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 1 mg contiene 37,2 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 1,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 1,5 mg contiene 36,8 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 2 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 2 mg contiene 36,3 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 2,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 2,5 mg contiene 35,8 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina crospovidone (tipo B) ipromellosa 5 cP magnesio stearato lattosio monoidrato sodio laurilsolfato Film di rivestimento: idrossipropilcellulosa ipromellosa 3 cP glicole propilenico (E 1520) biossido di titanio (E 171) ossido di ferro giallo (E 172) (solo nelle compresse da 1 mg, 1,5mg, 2 mg e 2,5 mg) ossido di ferro rosso (E 172) (solo nelle compresse da 2 mg e 2,5 mg)

Ipertensione polmonare tromboembolica cronica (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH) Adempas è indicato per il trattamento di pazienti adulti di classe funzionale (CF) OMS da II a III affetti da • CTEPH inoperabile, • CTEPH persistente o recidivante dopo trattamento chirurgico, per migliorare la capacità di esercizio fisico (vedere paragrafo 5.1). Ipertensione arteriosa polmonare (pulmonary arterial hypertension, PAH) Adempas, come monoterapia o in associazione con antagonisti del recettore dell’endotelina, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) con classe funzionale (CF) OMS da II a III per migliorare la capacità di esercizio fisico. L’efficacia è stata evidenziata in pazienti affetti da PAH idiopatica o ereditaria oppure PAH associata a patologie del tessuto connettivo (vedere paragrafo 5.1).

- Co-somministrazione di inibitori di PDE 5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). - Severa compromissione epatica (Child Pugh C). - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.6). - Co-somministrazione di nitrati o donatori di ossido d’azoto (come nitrito d’amile) in qualsiasi forma, incluse le droghe voluttuarie, ad es. i cosiddetti “poppers” (vedere paragrafo 4.5). - Uso concomitante con altri stimolatori della guanilato-ciclasi solubile. - Pazienti con pressione arteriosa sistolica <95 mm Hg all’inizio del trattamento. - Pazienti affetti da ipertensione polmonare associata a polmonite interstiziale idiopatica (PH-IIP) (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento deve essere iniziato e controllato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento di CTEPH o PAH. Posologia Aumento graduale della dose La dose iniziale raccomandata è 1 mg tre volte al giorno per 2 settimane. Le compresse devono essere assunte tre volte al giorno a distanza di circa 6-8 ore (vedere paragrafo 5.2). La dose deve essere aumentata di 0,5 mg tre volte al giorno ogni due settimane fino a un massimo di 2,5 mg tre volte al giorno se la pressione arteriosa sistolica è ≥95 mm Hg e il paziente non presenta segni o sintomi di ipotensione. In alcuni pazienti con PAH è possibile ottenere una risposta adeguata in termini di distanza percorsa a piedi in sei minuti (6-minute walk distance, 6MWD) con una dose di 1,5 mg tre volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Se la pressione arteriosa sistolica scende sotto 95 mm Hg la dose deve essere mantenuta, a condizione che il paziente non mostri alcun segno o sintomo di ipotensione. Se, in un qualsiasi momento della fase di incremento della dose, la pressione arteriosa sistolica scende sotto 95 mm Hg e il paziente mostra segni o sintomi di ipotensione, la dose attuale deve essere ridotta di 0,5 mg tre volte al giorno. Dose di mantenimento La dose individuale stabilita deve essere mantenuta fino alla comparsa di segni e sintomi di ipotensione. La massima dose totale giornaliera ammonta a 7,5 mg, corrispondenti a 2,5 mg tre volte al giorno. In caso di dimenticanza di una dose, il trattamento deve proseguire con la dose successiva, come pianificato. Se la dose non è tollerata, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose in qualsiasi momento. Cibo Le compresse possono generalmente essere assunte con o senza cibo. Per pazienti predisposti all’ipotensione, come misura precauzionale si raccomanda di non cambiare da un regime di assunzione di Adempas dopo i pasti ad un regime a digiuno, a causa di un aumentato picco di livello plasmatico di riociguat nella condizione di digiuno rispetto alla condizione dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2). Interruzione del trattamento Se il trattamento viene interrotto per 3 giorni o più, il trattamento deve essere ripreso con 1 mg tre volte al giorno per 2 settimane per poi proseguire con il regime di aumento graduale della dose descritto sopra. Transizione tra inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE5) e riociguat Il trattamento con sildenafil deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell’assunzione di riociguat. Il trattamento con tadalafil deve essere interrotto almeno 48 ore prima dell’assunzione di riociguat. Il trattamento con riociguat deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell’assunzione di un inibitore di PDE5. Si raccomanda di monitorare i segni e i sintomi di ipotensione dopo qualsiasi transizione (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.1). Popolazioni particolari L’aumento graduale della dose personalizzato all’inizio del trattamento consente di adattare la dose alle esigenze del paziente. Anziani Nei pazienti anziani (65 anni o più) aumenta il rischio di ipotensione e quindi l’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non sono stati studiati pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) e quindi l’uso di Adempas è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) hanno presentato un’esposizione maggiore a questo medicinale (vedere paragrafo 5.2). L’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione. Compromissione renale I dati relativi ai pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) sono limitati e non vi sono dati riguardo ai pazienti in dialisi. Pertanto, l’uso di Adempas non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con lieve e moderata compromissione renale (clearance della creatinina compresa tra <80 e 30 mL/min) hanno presentato un’esposizione maggiore a questo medicinale (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione renale è più elevato il rischio di ipotensione e quindi l’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione. Pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP/P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) Quando si inizia il trattamento con Adempas in pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP e di P-gp/BCRP, come antimicotici azolici (ad es., ketoconazolo, posaconazolo, itraconazolo) o inibitori della proteasi HIV (ad es., ritonavir), considerare una dose iniziale di 0,5 mg, tre volte al giorno per mitigare il rischio di ipotensione. Monitorare segni e sintomi di ipotensione all’inizio e durante il trattamento. Considerare una riduzione della dose per i pazienti trattati con dosi di Adempas superiori o uguali a 1,0 mg se il paziente sviluppa segni o sintomi di ipotensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di riociguat nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati clinici disponibili. I dati preclinici mostrano un effetto avverso sull’osso in fase di crescita (vedere paragrafo 5.3). Fintanto che non si ottengano ulteriori informazioni sulle conseguenze di questi risultati, l’uso di riociguat deve essere evitato nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita. Fumatori I fumatori devono essere avvertiti di smettere di fumare a causa del rischio di risposta ridotta. Le concentrazioni plasmatiche di riociguat nei fumatori sono ridotte in confronto ai non fumatori. Nei pazienti che fumano o che iniziano a fumare durante il trattamento può essere necessario aumentare la dose fino alla massima dose giornaliera di 2,5 mg tre volte al giorno (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Nei pazienti che smettono di fumare può essere necessaria una riduzione della dose. Modo di somministrazione Per uso orale. Compresse frantumate Per i pazienti che non sono in grado di deglutire compresse intere, le compresse di Adempas possono essere frantumate e mescolate con acqua o con cibi morbidi come la composta di mele, subito prima dell’uso, e somministrate per via orale (vedere paragrafo 5.2).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Nell’ipertensione arteriosa polmonare sono stati condotti studi con riociguat soprattutto in forme correlate a PAH idiopatica o ereditaria e PAH associata a patologie del tessuto connettivo. L’uso di riociguat non è raccomandato in altre forme di PAH che non sono state oggetto di studio (vedere paragrafo 5.1). Nell’ipertensione polmonare tromboembolica cronica, l’endoarteriectomia polmonare è il trattamento di scelta perché rappresenta un’opzione potenzialmente curativa. In accordo con la pratica medica standard, deve essere condotta una valutazione esperta dell’operabilità prima di iniziare il trattamento con riociguat. Malattia veno-occlusiva polmonare I vasodilatatori polmonari possono peggiorare in misura significativa le condizioni cardiovascolari dei pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD). Pertanto, la somministrazione di riociguat a questi pazienti non è raccomandata. Qualora dovessero manifestarsi segni di edema polmonare deve essere considerata la possibilità di PVOD associata e il trattamento con riociguat deve essere interrotto. Emorragie delle vie respiratorie I pazienti con ipertensione polmonare hanno una maggiore probabilità di emorragie delle vie respiratorie, in particolare quelli trattati con anticoagulanti. Nei pazienti trattati con anticoagulanti si raccomanda un attento monitoraggio secondo la pratica clinica abituale. Il rischio di emorragie gravi e fatali delle vie respiratorie può aumentare ulteriormente in corso di trattamento con riociguat, specialmente in presenza di fattori di rischio come recenti episodi di emottisi grave, compresi quelli gestiti tramite embolizzazione dell’arteria bronchiale. Riociguat deve essere evitato nei pazienti con anamnesi di emottisi grave o precedentemente sottoposti a embolizzazione dell’arteria bronchiale. In caso di emorragia delle vie respiratorie, il prescrittore deve valutare regolarmente il rapporto beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento. Emorragie gravi si sono verificate nel 2,4% (12/490) dei pazienti che assumevano riociguat in confronto a 0/214 dei pazienti del gruppo placebo. Emottisi gravi si sono verificate nell’1% (5/490) dei pazienti che assumevano riociguat in confronto a 0/214 dei pazienti del gruppo placebo e un evento ha avuto esito fatale. Gli eventi emorragici gravi hanno riguardato anche 2 pazienti con emorragia vaginale, 2 con emorragia nel sito del catetere ed un paziente per ognuno dei seguenti: ematoma subdurale, ematemesi ed emorragia intra-addominale. Ipotensione Riociguat possiede proprietà vasodilatatorie che possono ridurre la pressione arteriosa. Prima di prescrivere riociguat, i medici devono valutare con attenzione se i pazienti affetti da determinate patologie sottostanti possano subire effetti negativi dovuti all’azione vasodilatatoria (ad es. i pazienti sottoposti a terapia antipertensiva o con ipotensione a riposo, ipovolemia, severa ostruzione al deflusso ventricolare sinistro o disfunzione autonoma). Riociguat non deve essere usato in pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 95 mm Hg (vedere paragrafo 4.3). I pazienti di età superiore ai 65 anni presentano un rischio aumentato di ipotensione. Deve quindi essere esercitata cautela nella somministrazione di riociguat a questi pazienti. Compromissione renale I dati relativi ai pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) sono limitati e non vi sono dati riguardo ai pazienti in dialisi. Pertanto riociguat non è raccomandato in questi pazienti. Negli studi registrativi sono stati inclusi pazienti con compromissione renale lieve e moderata. In questi pazienti, l’esposizione a riociguat è maggiore (vedere paragrafo 5.2). Il rischio di ipotensione è più elevato in questi pazienti e quindi l’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione. Compromissione epatica Non vi è alcuna esperienza in pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C); riociguat è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). I dati farmacocinetici evidenziano che nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) è stata osservata un'esposizione maggiore a riociguat (vedere paragrafo 5.2). L’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione. Non vi è alcuna esperienza clinica con riociguat in pazienti con aminotransferasi epatiche elevate (>3 volte il limite superiore della norma (LSN)) o con bilirubina diretta elevata (>2 volte il LSN) prima dell’inizio del trattamento; riociguat non è raccomandato in questi pazienti. Gravidanza/contraccezione Adempas è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Pertanto, le pazienti a potenziale rischio di gravidanza devono usare un efficace metodo contraccettivo. Si raccomanda di effettuare mensilmente test di gravidanza. Fumatori Le concentrazioni plasmatiche di riociguat nei fumatori sono ridotte rispetto ai non fumatori. Nei pazienti che iniziano o smettono di fumare durante il trattamento con riociguat può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Uso concomitante con altri medicinali • L’uso concomitante di riociguat con potenti inibitori di pathway multipli del CYP e della P-gp/BCRP, come gli antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, posaconazolo, itraconazolo) o gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir), comporta un pronunciato aumento dell’esposizione a riociguat (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). • Valutare il rapporto beneficio-rischio individualmente per ogni paziente prima di prescrivere Adempas a pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP e di P-gp/BCRP. Per mitigare il rischio di ipotensione, considerare la riduzione della dose e il monitoraggio dei segni e dei sintomi di ipotensione (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). • Nei pazienti in trattamento con dosi stabili di Adempas, l’inizio del trattamento con potenti inibitori di pathway multipli di CYP e di P-gp/BCRP non è raccomandato in quanto, a causa di dati limitati, non è possibile dare alcuna raccomandazione sul dosaggio. Trattamenti alternativi devono essere presi in considerazione. • L’uso concomitante di riociguat con potenti inibitori di CYP1A1, come l’inibitore della tirosin-chinasi erlotinib, e con potenti inibitori della P-glicoproteina (P-gp)/proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), come l’immunosoppressore ciclosporina A, può aumentare l’esposizione a riociguat (vedere paragrafo 4.5 e 5.2). Questi medicinali devono essere utilizzati con cautela. La pressione arteriosa deve essere monitorata e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di riociguat. Adempas contiene lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Adempas contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni farmacodinamiche Nitrati In uno studio clinico, la dose più alta di Adempas (compresse da 2,5 mg tre volte al giorno) ha potenziato l’effetto ipotensivo della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg) quando somministrata 4 e 8 ore dopo l’assunzione. Pertanto, la co-somministrazione di Adempas con nitrati o donatori di ossido d’azoto (come nitrito d’amile) in qualsiasi forma, incluse le droghe voluttuarie, ad es. i cosiddetti “poppers”, è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori di PDE 5 Gli studi preclinici in modelli animali hanno evidenziato un effetto additivo di riduzione della pressione arteriosa sistemica in caso di associazione di riociguat con sildenafil o vardenafil. Con dosi maggiori, in alcuni casi sono stati osservati effetti sinergici sulla pressione arteriosa sistemica. In uno studio esplorativo d’interazione, condotto in 7 pazienti con PAH in trattamento stabile con sildenafil (20 mg tre volte al giorno), dosi singole di riociguat (0,5 mg e 1 mg consecutivamente) hanno mostrato effetti emodinamici additivi. In questo studio non sono state valutate dosi superiori a 1 mg di riociguat. È stato condotto uno studio di associazione di 12 settimane in 18 pazienti con PAH in trattamento stabile con sildenafil (20 mg tre volte al giorno) e riociguat (da 1,0 mg a 2,5 mg tre volte al giorno) in confronto al solo sildenafil. Nella parte di estensione a lungo termine di questo studio (non controllato), con l’uso concomitante di sildenafil e riociguat è stata riscontrata una percentuale elevata di interruzione dello studio, prevalentemente dovuta all’ipotensione. Nella popolazione studiata non è stato evidenziato alcun effetto clinico favorevole da parte dell’associazione in oggetto. L’uso concomitante di riociguat e inibitori di PDE 5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil) è controindicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). RESPITE era uno studio di 24 settimane, non controllato, per valutare il passaggio da inibitori di PDE 5 a riociguat, in 61 pazienti adulti affetti da PAH con inibitori di PDE 5 stabili. Tutti i pazienti erano di classe funzionale III dell’OMS e l’82% ha ricevuto una terapia di base con un antagonista del recettore dell’endotelina (endothelin receptor antagonist, ERA). Per il passaggio da inibitori di PDE5 a riociguat, il tempo mediano senza trattamento per sildenafil è stato di 1 giorno e per tadalafil di 3 giorni. Complessivamente, il profilo di sicurezza osservato nello studio era paragonabile a quello osservato negli studi registrativi, senza eventi avversi gravi riportati durante il periodo di transizione. Sei pazienti (10%) hanno manifestato almeno un evento clinico di peggioramento, inclusi 2 decessi non correlati al farmaco in studio. I cambiamenti rispetto al basale hanno indicato effetti benefici in pazienti selezionati, ad es.: miglioramento della 6MWD (+ 31 m), livelli di frammento N-terminale del pro-ormone del peptide natriuretico cerebrale (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) (-347 pg / mL) e OMS FC I/II/III/IV,% (2/52/46/0), indice cardiaco (+0,3 L / min / m²). Stimolatori della guanilato-ciclasi solubile L’uso concomitante di riociguat con altri stimolatori della guanilato-ciclasi solubile è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Warfarin/fenprocumone Il trattamento concomitante con riociguat e warfarin non ha modificato il tempo di protrombina indotto dall’anticoagulante. Ci si attende che anche l’uso concomitante di riociguat con altri derivati cumarinici (ad es. fenprocumone) non alteri il tempo di protrombina. L’assenza di interazioni farmacocinetiche tra riociguat e il substrato di CYP2C9 warfarin è stata dimostrata in vivo. Acido acetilsalicilico Riociguat non ha allungato il tempo di sanguinamento dovuto all’acido acetilsalicilico e non ha modificato l’aggregazione piastrinica nell’uomo. Effetti di altre sostanze su riociguat Riociguat è eliminato principalmente tramite metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), escrezione diretta biliare/fecale di riociguat immodificato ed escrezione renale di riociguat immodificato tramite filtrazione glomerulare. Uso concomitante con potenti inibitori di pathway multipli di CYP e di P-gp/BCRP Terapia antiretrovirale altamente attiva (highly active antiretroviral therapy, HAART) In vitro, abacavir, rilpivirina, efavirenz, ritonavir, cobicistat e elvitegravir hanno inibito il CYP1A1 e il metabolismo di riociguat nell’ordine elencato con abacavir come inibitore più forte. Cobicistat, ritonavir, atazanavir e darunavir sono inoltre classificati come inibitori del CYP3A. Inoltre, ritonavir ha dimostrato di inibire P-gp. L’impatto della HAART (incluse diverse associazioni di abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina, ritonavir e tenofovir) sull’esposizione a riociguat è stato valutato in uno studio dedicato sui pazienti con HIV. La somministrazione concomitante di associazioni HAART ha indotto un aumento dell’AUC media di riociguat fino a circa il 160% e ad un aumento del 30% circa della C_max media. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con HIV che assumevano una singola dose di 0,5 mg di riociguat insieme a diverse associazioni di farmaci anti-HIV utilizzati nella HAART era generalmente paragonabile ad altre popolazioni di pazienti. Quando si inizia il trattamento con Adempas nei pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP (specialmente CYP1A1 e CYP3A4) e di P-gp/BCRP, ad es., quelli inclusi nella HAART, considerare una dose iniziale ridotta per mitigare il rischio di ipotensione. Si raccomanda di monitorare, in questi pazienti, segni e sintomi di ipotensione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Antimicotici In vitro è stato evidenziato che ketoconazolo, classificato come potente inibitore di CYP3A4 e della P-glicoproteina (P-gp), è un inibitore di pathway multipli CYP e P-gp/proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) per il metabolismo e l’escrezione di riociguat (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno ha indotto un aumento del 150% (intervallo fino a 370%) dell’AUC media di riociguat e un aumento del 46% della C_max media. L’emivita terminale è aumentata da 7,3 a 9,2 ore e la clearance totale è diminuita da 6,1 a 2,4 L/h. Quando si inizia il trattamento con Adempas nei pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP (specialmente CYP1A1 e CYP3A4) e di P-gp/BCRP, ad es., ketoconazolo, posaconazolo o itraconazolo, considerare una dose iniziale ridotta per mitigare il rischio di ipotensione. Si raccomanda di monitorare, in questi pazienti, segni e sintomi di ipotensione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Uso concomitante con altri inibitori di CYP e di P-gp/BCRP I medicinali che sono potenti inibitori di P-gp/BCRP, come l’immunosoppressore ciclosporina A, devono essere usati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Gli inibitori delle UDP-Glicosiltransferasi (UGT) 1A1 e 1A9 possono potenzialmente aumentare l’esposizione del metabolita di riociguat M1, che è farmacologicamente attivo (attività farmacologica: da 1/10 a 1/3 di riociguat). Per la co-somministrazione con queste sostanze seguire le raccomandazioni per l’aumento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2). Tra le isoforme CYP ricombinanti analizzate in vitro, CYP1A1 è stato il più efficace nel catalizzare la formazione del metabolita principale di riociguat. È stato evidenziato che la classe di inibitori della tirosin-chinasi è composta da potenti inibitori di CYP1A1, ed erlotinib e gefitinib mostrano la più alta potenza inibitoria in vitro. Pertanto, le interazioni farmacologiche con inibizione di CYP1A1 possono aumentare l’esposizione a riociguat, soprattutto nei fumatori (vedere paragrafo 5.2). I potenti inibitori di CYP1A1 devono essere usati con cautela (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante con medicinali che innalzano il pH gastrico Riociguat presenta una solubilità ridotta a pH neutro in confronto a un ambiente acido. La co-somministrazione di medicinali che innalzano il pH del tratto gastrointestinale superiore possono ridurre la biodisponibilità orale. La co-somministrazione dell’antiacido idrossido di alluminio/idrossido di magnesio ha ridotto del 34% l’AUC media di riociguat e la C_max del 56% (vedere paragrafo 4.2). Gli antiacidi devono essere somministrati almeno 2 ore prima o 1 ora dopo riociguat. Uso concomitante con induttori di CYP3A4 Bosentan, un induttore moderato di CYP3A4, ha ridotto del 27% le concentrazioni plasmatiche di riociguat allo stato stazionario in pazienti con PAH (vedere paragrafi 4.1 e 5.1). Per la co-somministrazione con bosentan seguire le raccomadazioni per l’aumento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2). Anche l’uso concomitante di riociguat con induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di S. Giovanni) può anche ridurre la concentrazione plasmatica di riociguat. Per la co-somministrazione con induttori potenti di CYP3A4 seguire le raccomandazioni per l’aumento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2). Fumo Nei fumatori di sigarette, l’esposizione a riociguat è ridotta del 50-60% (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, si consiglia ai pazienti di smettere di fumare (vedere paragrafo 4.2). Effetti di riociguat su altre sostanze Riociguat e il suo metabolita principale sono potenti inibitori di CYP1A1 in vitro. Pertanto, non possono essere escluse interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti in caso di co-somministrazione con medicinali eliminati in misura significativa tramite biotrasformazione mediata da CYP1A1, come erlotinib o granisetron. Riociguat e il suo metabolita principale non sono inibitori o induttori delle principali isoforme di CYP (compreso CYP 3A4) o delle proteine di trasporto (ad es. P-gp/BCRP) in vitro a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. Le pazienti non devono rimanere incinta durante la terapia con Adempas (vedere paragrafo 4.3). Riociguat (2,5 mg tre volte al giorno) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sui livelli plasmatici dei contraccettivi orali combinati contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo, quando co-somministrato in soggetti sani di sesso femminile. Sulla base di questo studio e poiché riociguat non è un induttore di nessuno degli enzimi metabolici rilevanti, non si prevede alcuna interazione farmacocinetica con altri contraccettivi ormonali.

Donne in età fertile / Contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Adempas. Gravidanza Non ci sono dati relativi all’uso di riociguat in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva e il passaggio attraverso la placenta (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, Adempas è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda l’esecuzione mensile di test di gravidanza. Allattamento Non sono disponibili dati sull’uso di riociguat in donne che allattano. I dati negli animali indicano che riociguat è escreto nel latte. A causa delle possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati con latte materno, Adempas non deve essere usato durante l’allattamento al seno. Il rischio per il lattante non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale. Fertilità Non sono stati condotti studi specifici con riociguat nell’uomo per determinare gli effetti sulla fertilità. In uno studio di tossicità della riproduzione nel ratto è stata osservata una riduzione del peso dei testicoli, ma non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio accidentale con dosi giornaliere totali di 9-25 mg di riociguat tra 2 e 32 giorni. Le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate a dosi inferiori (vedere paragrafo 4.8). In caso di sovradosaggio devono essere adottate le misure standard di supporto secondo necessità. In caso di ipotensione pronunciata può essere necessario un supporto cardiovascolare attivo. A causa dell'alto legame con le proteine plasmatiche si ritiene che riociguat non sia dializzabile.

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di Adempas è stata determinata in studi di fase III condotti in oltre 681 pazienti con CTEPH e PAH che ricevevano almeno una dose di riociguat (vedere paragrafo 5.1). Con un tempo di osservazione più lungo negli studi non controllati di estensione a lungo termine, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli studi clinici di fase III controllati con placebo. La maggior parte delle reazioni avverse è dovuta al rilassamento delle cellule muscolari lisce nei vasi o nel tratto gastrointestinale. Le reazioni avverse segnalate più comunemente, presenti in ≥10% dei pazienti trattati con Adempas (fino a 2,5 mg tre volte al giorno), sono state cefalea, capogiro, dispepsia, edema periferico, nausea, diarrea e vomito. Episodi di grave emottisi ed emorragia polmonare, compresi casi con esito fatale, sono stati osservati in pazienti con CTEPH o PAH trattati con Adempas (vedere paragrafo 4.4). Il profilo di sicurezza di Adempas è apparso simile in pazienti con CTEPH e PAH e pertanto le reazioni avverse riscontrate negli studi clinici controllati verso placebo di 12 e 16 settimane sono presentate come frequenze cumulative nella tabella in basso (vedere tabella 1). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate con Adempas sono riportate nella tabella seguente in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10),non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Reazioni avverse segnalate con Adempas negli studi di fase III

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