Acido valproico e sodio valproato ratiopharm compresse a rilascio prolungato ▼medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. agli operatori sanitari &eg

Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 200 mg di sodio valproato e 87 mg di acido valproico (equivalente ad un totale di 300 mg di sodio valproato). Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 333 mg di sodio valproato e 145 mg di acido valproico (equivalente ad un totale di 500 mg di sodio valproato). Eccipiente con effetti noti: ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 27,7 mg di sodio. ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 46,2 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Ipromellosa 4000 mPa•s Ipromellosa 15000 mPa•s Acesulfame potassico Silice colloidale idrata Rivestimento della compressa Sodio laurilsolfato Dibutile sebacato Butile metacrilato copolimero basico Magnesio stearato Titanio diossido

Per il trattamento di: - attacchi epilettici generalizzati in forma di assenze, attacchi mioclonici e tonico-clonici - attacchi focali e generalizzati secondari e nel trattamento combinato di altre forme di crisi epilettiche, per es. crisi focali con sintomi semplici e complessi e crisi focali con generalizzazione secondaria, qualora queste forme non rispondano agli usuali trattamenti antiepilettici. Nota: Nei bambini di età inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta. Trattamento di episodi maniacali nel disturbo bipolare, quando il litio è controindicato o non tollerato. Il proseguimento della terapia dopo l’episodio maniacale può essere preso in considerazione nei pazienti che hanno risposto alla somministrazione di valproato per la mania acuta.

Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm è controindicato nelle seguenti situazioni: - ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - anamnesi personale o familiare di epatopatia o gravi disfunzioni epatiche o pancreatiche; - disfunzione epatica con esito fatale in un fratello durante trattamento con acido valproico - porfiria - patologie della coagulazione - difetti del ciclo dell’urea (vedere anche paragrafo 4.4)- il valproato è controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di età inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (vedere il paragrafo 4.4). Trattamento dell’epilessia - in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); - in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare - in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); - in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Nota: Quando si passa da un trattamento precedente con forme farmaceutiche non a rilascio prolungato all’ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm, ci si deve assicurare che siano mantenuti adeguati livelli sierici di acido valproico. Bambine e donne in età fertile Il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in età fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Il valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4). Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6.). Attacchi epilettici La dose deve essere stabilita e monitorata da uno specialista su base individuale. La determinazione della dose deve essere basata primariamente sulla risposta clinica piuttosto che sul monitoraggio di routine della concentrazione sierica. La determinazione dei livelli sierici può risultare utile in caso di presenza di sintomi tossici o assenza di efficacia (vedere paragrafo 5.2). Lo scopo è di ottenere l’assenza di attacchi epilettici utilizzando la più bassa dose possibile. Sono raccomandati incrementi (graduali) della dose fino a raggiungere la dose efficace ottimale. Sono disponibili differenti forme farmaceutiche e dosaggi al fine di facilitare l’incremento graduale della dose e una precisa titolazione della dose di mantenimento. In monoterapia la dose abituale iniziale è di 5-10 mg di acido valproico/kg di peso corporeo, e questa deve essere aumentata di circa 5 mg di acido valproico/kg di peso corporeo ogni 4-7 giorni. In alcuni casi, l’effetto pieno non si manifesta prima di 4-6 settimane. La dose giornaliera non deve perciò essere aumentata troppo rapidamente al di sopra delle quantità medie. La dose media giornaliera abituale nei trattamenti a lungo termine è: - 20 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo nei pazienti adulti e negli anziani, - 25 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo negli adolescenti, - 30 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo nei bambini. Di conseguenza sono raccomandate, come linea guida, le seguenti dosi di mantenimento giornaliere:

Conservare nella confezione originale e mantenere in luogo asciutto per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale è igroscopico. Le compresse a rilascio prolungato non devono essere rimosse dal loro foglio se non immediatamente prima della somministrazione. Il blister non deve essere tagliato.

Programma di prevenzione delle gravidanze Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6). Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm è controindicato nelle seguenti situazioni: Trattamento dell’epilessia - in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). - in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare - in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). - in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze: Il medico prescrittore deve accertarsi che - vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, per garantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie per minimizzare i rischi; - la potenziale fertilità sia valutata in tutte le pazienti di sesso femminile; - la paziente abbia compreso e preso atto dei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neurosviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato; - la paziente comprenda la necessità di sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento, se necessario; - la paziente riceva una consulenza sulla contraccezione e sia in grado di rispettare la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultare il sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni); - la paziente comprenda la necessità di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l’anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o dei disturbi bipolari; - la paziente comprenda la necessità di consultare il proprio medico non appena stia programmando una gravidanza, in modo da garantire un colloquio per tempo e passare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione; - la paziente comprenda la necessità di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza; - la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente; - la paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarie precauzioni associate all’utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazione del Rischio). Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza. Bambine - Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine comprendano la necessità di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbia il menarca. - Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto il menarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato.- Nelle pazienti che abbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessità della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato è l’unico trattamento adeguato, è necessario discutere della necessità di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ogni sforzo per garantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l’età adulta. Test di gravidanza Prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in età fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza. Contraccezione Le donne in età fertile cui è stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l’intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonché una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace. Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista Lo specialista deve rivalutare almeno una volta l’anno se il valproato sia il trattamento più adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all’inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto. Pianificazione di una gravidanza Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Per l’indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione. In caso di gravidanza Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazione opzioni alternative. Le pazienti con gravidanza esposta al valproato e i loro compagni devono essere indirizzati ad uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta (vedere paragrafo 4.6). Il farmacista deve assicurarsi che - insieme a ciascuna dispensazione di valproato venga consegnata la Carta per la paziente e che la paziente ne comprenda il contenuto; - le pazienti vengano istruite a non interrompere l’assunzione di valproato e a contattare immediatamente uno specialista in caso di gravidanza pianificata o sospetta. Materiale informativo Al fine di assistere gli operatori sanitari e le pazienti nell’evitare l’esposizione al valproato in gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito il materiale educazionale per rimarcare le avvertenze e fornire indicazioni sull’uso del valproato da parte di donne in età fertile, nonché dettagli sul programma di prevenzione delle gravidanze. A tutte le donne in età fertile che utilizzano il valproato devono essere consegnate la guida per la paziente e la carta per la paziente. All’inizio del trattamento e ad ogni revisione annuale del trattamento con valproato da parte dello specialista, deve essere compilato il Modulo Annuale di Accettazione del rischio. Avvertenze L’insorgenza di un danno epatico grave si verifica raramente e rara è la comparsa di danno pancreatico. Questi danni colpiscono con maggiore frequenza i neonati e i bambini piccoli al di sotto dei 3 anni che sono suscettibili di gravi crisi epilettiche, in particolare quando l’acido valproico è combinato con altri agenti anticonvulsivanti o quando è presente anche un danno cerebrale, un ritardo mentale o una malattia metabolica ereditaria. In questo gruppo di pazienti la somministrazione dell’acido valproico deve essere effettuata con particolare cautela ed in forma di monoterapia. Nella maggioranza dei casi il danno epatico si osserva entro i primi sei mesi di terapia, particolarmente tra la seconda e la dodicesima settimana. L’esperienza ha dimostrato che dopo il compimento dei 3 anni (soprattutto in pazienti di età superiore ai 10 anni) la frequenza di epatopatia si riduce in modo considerevole. Il decorso di queste malattie può essere fatale. L’insorgenza simultanea di epatite e pancreatite aumenta il rischio di un decorso letale. Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento clinico Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici per varie indicazioni sono stati osservati ideazione e comportamento suicidario. Una meta-analisi relativa a studi clinici controllati verso placebo con farmaci antiepilettici ha inoltre mostrato un leggero aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto, e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento di tale rischio con l’utilizzo di Acido valproico e sodio valproato ratiopharm. Pertanto i pazienti devono essere monitorati per possibili segni di ideazione e comportamento suicidario, prendendo in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura di essi) devono essere avvertiti di informare subito il medico in caso di comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidario. Segni di danno epatico e/o pancreatico Un danno epatico e/o pancreatico grave o letale può essere preceduto da sintomi aspecifici, quali aumento della frequenza e gravità degli attacchi epilettici, compromissione dello stato di coscienza con confusione, agitazione, disturbi del movimento, malessere, astenia, perdita dell’appetito, avversione verso i cibi familiari o l’acido valproico, nausea, vomito, dolori addominali, letargia e, soprattutto in caso di danno epatico, ematomi, epistassi ed edemi locali o generalizzati. I pazienti, soprattutto i neonati e i bambini piccoli, devono essere accuratamente monitorati con particolare attenzione a questa sintomatologia. Se questi sintomi persistono e sono di grave intensità, devono essere effettuati appropriati esami di laboratorio (vedere paragrafo seguente “Misure per una diagnosi precoce”) oltre ad una approfondita visita clinica. Il medico curante non deve affidarsi soltanto ai risultati di laboratorio poiché questi ultimi non risultano in tutti i casi al di fuori della norma. Specialmente dopo l’inizio della terapia, gli enzimi epatici possono subire un innalzamento indipendentemente dalla compromissione della funzionalità epatica. Di conseguenza, l’anamnesi e il quadro clinico sono sempre fondamentali per la valutazione dei risultati di laboratorio. Misure per una diagnosi precoce del danno epatico e/o pancreatico Prima di iniziare il trattamento devono essere resi disponibili: una dettagliata anamnesi, con particolare attenzione a disturbi metabolici, epatopatie, affezioni pancreatiche e coagulopatie, esami clinici e test di laboratorio (per esempio PTT, fibrinogeno, fattori di coagulazione, INR, proteine totali, conta ematica comprendente trombociti, bilirubina, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipasi, alfa-amilasi, glicemia). Quattro settimane dopo l’inizio del trattamento, devono essere controllati i test di laboratorio dei parametri della coagulazione quali INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirubina e amilasi. Nei bambini che non presentano sintomi clinici anomali, la conta ematica, compresi trombociti, SGOT e SGPT deve essere controllata ad ogni altra visita. Nei pazienti senza segni clinici, ma con test di laboratorio patologici dopo 4 settimane di trattamento, devono essere effettuati controlli di follow-up per tre volte ad intervalli massimi di due settimane e, successivamente, ad intervalli mensili fino al sesto mese di trattamento. Nei pazienti di età superiore/uguale a 15 anni e negli adulti, i controlli degli esami clinici e di laboratorio devono essere eseguiti prima dell’inizio della terapia e ad intervalli mensili durante i primi sei mesi di trattamento. In generale dopo 12 mesi di trattamento senza risultati anomali, sono considerati sufficienti 2-3 controlli di follow-up ogni anno. I genitori devono essere informati sui possibili segni di danno epatico e/o pancreatico e devono essere avvertiti di comunicare immediatamente al medico curante la comparsa di sintomi clinici inusuali, indipendentemente dal prospetto sopra riportato. La terapia deve essere immediatamente interrotta se insorge uno dei seguenti sintomi: inspiegabile deterioramento delle condizioni generali, segni clinici di danno epatico e/o pancreatico, disturbi della coagulazione, incremento di 2 o 3 volte dei valori di SGPT o SGOT anche in assenza di segni clinici (è da prendere in considerazione l’induzione degli enzimi epatici da parte di farmaci concomitanti), moderato incremento (da 1 a 1,5 volte) di SGPT o di SGOT accompagnato da infezione febbrile acuta, marcata compromissione dei parametri della coagulazione, insorgenza di effetti indesiderati indipendenti dalla dose. Ulteriori precauzioni L’uso concomitante di acido valproico, sodio valproato e agenti carbapenem non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Malattie metaboliche, in particolare enzimopatie ereditarie Se si sospetta un disturbo enzimatico nel ciclo dell’urea, devono essere effettuate delle analisi metaboliche prima che il trattamento con acido valproico abbia inizio, in accordo con il rischio di iperammoniemia a seguito dell’acido valproico (vedere anche paragrafo 4.3) Quindi se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento della frequenza delle crisi convulsive, devono essere determinati i livelli sierici di ammoniaca e di acido valproico; se necessario la dose del medicinale deve essere ridotta o è richiesta l’interruzione del trattamento con Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm. L’interruzione del trattamento deve avvenire mentre si somministra un’adeguata dose di un altro medicinale antiepilettico. Occorre notare, che dopo l’inizio della terapia con acido valproico, può verificarsi nausea innocua, talvolta associata a vomito e perdita di appetito, in genere reversibile spontaneamente o dopo la riduzione della dose. Ematologia È opportuno monitorare la conta delle cellule ematiche, inclusa la conta delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico ed in caso di ematomi spontanei o emorragie (vedere paragrafo 4.8) In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori INR. Danni al midollo osseo I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere rigorosamente tenuti sotto controllo. Reazioni del sistema immunitario L’acido valproico può, anche se raramente, indurre lupus eritematoso sistemico e causare riacutizzazioni nei casi di lupus eritematoso sistemico esistente. Pertanto nei pazienti con lupus eritematoso sistemico, il beneficio di Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm deve essere valutato in relazione ai possibili rischi. La combinazione di lamotrigina e acido valproico può aumentare il rischio di reazioni cutanee (gravi), soprattutto nei bambini. Insufficienza renale ed ipoproteinemia Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia deve essere tenuto in considerazione l’aumento dei livelli di acido valproico non legato alle proteine sieriche e, se necessario, la dose deve essere ridotta. Aumento di peso I pazienti devono essere informati di un possibile aumento di peso-corporeo e delle possibili misure per il controllo dello stesso. Poiché l’aumento di peso costituisce un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico, deve essere attentamente monitorato. Ormone tiroideo: In base alla concentrazione plasmatica, il valproato può spostare gli ormoni tiroidei dai siti di legame con le proteine plasmatiche ed aumentare il loro metabolismo; questo può portare ad una falsa diagnosi di ipotiroidismo. Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta Valproato può scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificante POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato. Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivo-motoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformità con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere il paragrafo 4.3). Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato: Questo medicinale contiene 27,7 mg di sodio per compressa a rilascio prolungato, equivalente all'1,4% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto. Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato: Questo medicinale contiene 46,2 mg di sodio per compressa a rilascio prolungato, equivalente all' 2,3% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Se ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm viene assunto in combinazione con altri agenti anticonvulsivanti, possono verificarsi effetti additivi sulle concentrazioni sieriche dei principi attivi. L’acido valproico viene influenzato da: Gli antiepilettici con effetti di induzione enzimatica, come il fenobarbitale, la fenitoina, il primidonee la carbamazepina, aumentano l’eliminazione dell’acido valproico e in tal modo ne riducono l’effetto. Questo deve essere tenuto in considerazione alla sospensione di questi induttori durante il trattamento con acido valproico poiché le concentrazioni plasmatiche dell'acido valproico possono aumentare nelle due settimane successive all'interruzione del trattamento con l'induttore. Il felbamato causa un aumento dose-dipendente, lineare, pari al 18% della concentrazione sierica dell’acido valproico in forma libera. La meflochina aumenta il metabolismo dell’acido valproico ed ha anche il potenziale di provocare crisi convulsive. In caso di assunzione concomitante possono quindi verificarsi crisi epilettiche. Sono stati riportati diminuzioni dei livelli ematici di acido valproico se somministrato in concomitanza con agenti carbapenem risultanti in una diminuzione del 60-100% dei livelli di acido valproico in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere 4.4). La concentrazione sierica di acido valproico può essere aumentata dall’assunzione contemporanea di cimetidina, eritromicina e fluoxetina. Tuttavia, sono stati riportati anche casi in cui l’assunzione concomitante della fluoxetina ha determinato una riduzione della concentrazione sierica dell’acido valproico. L’assunzione concomitante di acido valproico e di anticoagulanti o di acido acetilsalicilico può aumentare la tendenza all’emorragia. L’acido acetilsalicilico riduce inoltre il legame dell’acido valproico con le proteine plasmatiche. I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l’acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini. È raccomandato pertanto un regolare monitoraggio dei parametri della coagulazione del sangue quando i due farmaci sono usati congiuntamente. La co-somministrazione di acido valproico con metamizolo, che è un induttore di enzimi metabolizzanti inclusi CYP2B6 e CYP3A4, può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico con potenziale diminuzione dell'efficacia clinica. Pertanto, si consiglia cautela quando metamizolo e acido valproico vengono somministrati contemporaneamente; la risposta clinica e/o i livelli di farmaco devono essere monitorati in modo appropriato. L’acido valproico influenza: L’aumento delle concentrazioni di fenobarbitale dovute all’acido valproico sono di particolare importanza clinica, in quanto possono provocare profonda sedazione (soprattutto nei bambini). In tali casi, è necessario ridurre la dose difenobarbitale o di primidone (il primidone viene parzialmente metabolizzato in fenobarbitale). Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio durante i primi 15 giorni di terapia combinata. Nei pazienti già in terapia con fenitoina, la somministrazione aggiuntiva di acido valproico o un aumento della dose di quest’ultimo può causare un incremento della fenitoina in forma libera (concentrazione della frazione efficace non legata alle proteine) senza innalzare i livelli sierici di fenitoina totale. Ciò può aumentare il rischio di effetti indesiderati, in particolare danni cerebrali (vedere paragrafo 4.8). Durante terapia combinata con acido valproico e carbamazepina sono stati descritti sintomi che possono essere dovuti ad un potenziamento dell’effetto tossico della carbamazepina indotto dall’acido valproico. Il monitoraggio clinico è particolarmente indicato all’inizio della terapia combinata e la dose deve essere aggiustata in base alle necessità. Nei volontari sani il valproato ha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l’albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo. Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero può risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera del diazepam possono essere ridotti (rispettivamente del 25% e del 20%). L’emivita, tuttavia, rimane invariata. In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%. Nei bambini, i livelli di fenitoina sierica possono aumentare in seguito alla co-soministrazione di clonazepam ed acido valproico. L’acido valproico inibisce il metabolismo della lamotrigina e quindi può rendersi necessario un aggiustamento della dose di quest’ultima. Ci sono alcune evidenze che la combinazione di lamotrigina e acido valproico può aumentare il rischio di reazioni cutanee, in particolare nei bambini in quanto sono stati riportati casi isolati di gravi reazioni cutanee che si sono verificate durante le prime 6 settimane dall’inizio della terapia combinata. Tali reazioni si sono parzialmente attenuate dopo interruzione dell’assunzione del medicinale o dopo un appropriato trattamento. L’acido valproico può aumentare i livelli sierici di felbamato di circa il 50%. Il metabolismo e il legame proteico di altre sostanze attive, quali la codeina, sono influenzati. In associazione con barbiturici, neurolettici ed antidepressivi, l’acido valproico può potenziare l’effetto depressivo centrale di questi farmaci. I pazienti trattati con queste associazioni devono quindi essere tenuti sotto stretta sorveglianza e la dose deve essere opportunamente adattata. Poiché l’acido valproico viene parzialmente metabolizzato in corpi chetonici, nei pazienti diabetici con sospetta chetoacidosi deve essere considerata la possibilità di falsi positivi al test di eliminazione dei corpi chetonici. L’acido valproico può aumentare le concentrazioni sieriche di zidovudina e indurne quindi un aumento della tossicità di zidovudina. Altre interazioni La somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico è stata associata ad iperammonemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i farmaci presi singolarmente. Questo evento avverso non è dovuto ad un'interazione farmacocinetica. Può essere prudente esaminare i livelli di ammoniaca nel sangue nei pazienti sui quali è stata riportata l’insorgenza di ipotermia. Nella maggior parte dei casi, i segni ed i sintomi diminuivano dopo sospensione di ciascuno dei due farmaci. L’efficacia dei contraccettivi orali (“pillola”) non è compromessa dall’acido valproico, in quanto quest’ultimo non ha effetto di induzione enzimatica. Principi attivi potenzialmente epatotossici e alcol possono aumentare l’epatotossicità dell’acido valproico. In seguito ad un trattamento combinato di acido valproico e clonazepam si è verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di assenza assenze epilettiche. In seguito a trattamento concomitante con acido valproico, sertralina e risperidone, in una paziente affetta da disturbo schizoaffettivo è insorta catatonia.

Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un’alternativa adeguata per trattare l’epilessia. Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Teratogenicità ed effetti sullo sviluppo Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato Sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia sono associati frequentemente a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato è associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia. È stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nelle specie animali che negli umani (vedere paragrafo 5.2). Malformazioni congenite I dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite (IC al 95%: 8,16 -13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio è pari a circa il 2-3%. Il rischio dipende dalla dose ma non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un’accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo. L’esposizione nell’utero a valproato può anche provocare danni all'udito o sordità a causa di malformazioni dell'orecchio e / o del naso (effetto secondario) e / o tossicità diretta sulla funzione uditiva. I casi descrivono sia la sordità unilaterale che bilaterale o danni all'udito. I risultati non sono stati riportati per tutti i casi. La maggior parte dei casi di cui vi sono risultati noti non ha mostrato segni di recupero della funzione uditiva. L'esposizione in utero al valproato può provocare malformazioni oculari (inclusi colobomi e microftalmo) che sono state segnalate insieme ad altre malformazioni congenite. Queste malformazioni oculari possono influenzare la vista. Disturbi dello sviluppo I dati hanno dimostrato che l’esposizione a valproato in utero può avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non è certo e la possibilità di rischio nell’intero corso della gravidanza non può essere esclusa. Gli studi su bambini in età prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio. Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilità di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD). Bambine e donne in età fertile (vedere sopra e il paragrafo 4.4) Se una donna pianifica una gravidanza Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Per l’indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima e di interrompere la contraccezione. Donne in gravidanza Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto. Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un’attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l’epilessia, si raccomanda di: - utilizzare la dose minima efficace e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L’utilizzo di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile rispetto ad altre formulazioni, per evitare picchi elevati di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2). Tutte le pazienti con gravidanza esposta al valproato, e i loro compagni, devono essere indirizzati ad uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L’integrazione di folati prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all’esposizione al valproato. Rischi per il neonato - Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione. - Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza. - Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. - Può insorgere sindrome da astinenza (ad es., in particolare, agitazione, irritabilità, iper-eccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e disturbi alimentari) in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza.Allattamento Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che va dall’1% al 10% dei livelli sierici materni. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici (vedere paragrafo 4.8). Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8). Casi clinici indicano che le disfunzioni della fertilità sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

In tutti i casi in cui si stia valutando un’intossicazione, deve essere considerata la possibilità di una intossicazione multipla, per esempio per assunzione di diversi medicinali con intento suicida. A livelli sierici terapeutici (50-100 mcg/ml) l’acido valproico ha una tossicità relativamente bassa. Molto raramente, in adulti e bambini si sono verificate intossicazioni acute da acido valproico a livelli sierici sopra i 100 mcg/ml. Nella letteratura scientifica sono riportati isolati casi di sovradosaggio acuto e cronico con esito fatale. Sintomi di sovradosaggio: L’intossicazione è caratterizzata da confusione, sedazione, talvolta fino al coma, debolezza muscolare, iporeflessia e areflessia. Sono stati riportati casi isolati di ipotensione, miosi, disturbi cardiovascolari e respiratori, edema cerebrale, acidosi metabolica e ipernatriemia. Sia negli adulti che nei bambini livelli sierici elevati hanno causato disturbi neurologici anomali, come un’aumentata tendenza agli attacchi epilettici e alterazioni comportamentali. Trattamento del sovradosaggio: Non è noto alcun antidoto specifico. Il trattamento clinico del sovradosaggio si deve perciò limitare a misure generali volte all’eliminazione della tossina e al supporto delle funzioni vitali. Se possibile, entro 30 minuti dall’assunzione, deve essere indotto il vomito, eseguita una lavanda gastrica o somministrato carbone attivo. La lavanda gastrica è utile se intrapresa entro 10-12 ore dal sovradosaggio. È indispensabile un monitoraggio presso un’unità di terapia intensiva. L’emodialisi e la diuresi forzata possono essere efficaci. Meno efficace è invece la dialisi peritoneale. Non vi è sufficiente esperienza per consentire una valutazione dell’efficacia di una perfusione ematica di carbone attivo o di una completa sostituzione e trasfusione del plasma. È quindi raccomandata una terapia medica intensiva con il monitoraggio dei livelli sierici ma senza alcuna procedura specifica di disintossicazione, soprattutto nei bambini. In un caso si è dimostrata efficace la somministrazione di naloxone per via endovenosa per diminuire l’offuscamento della coscienza.

037839115